CYP2D6基因多态性与他莫昔芬治疗

　　作者：杨汐　综述,吴斌　审校　　作者单位：四川，泸州医学院附属医院普外科乳腺专科

　　【摘要】CYP2D6是细胞色素P450酶系中的一种重要的药物代谢酶，CYP2D6基因的遗传变异可导致CYP2D6酶活性的不同，从而影响他莫昔芬的代谢，使携带不同基因型的乳腺癌病人对他莫昔芬的治疗反应不同。本文从CYP2D6基因多态性与他莫昔芬代谢、疗效及预后、副反应的关系，CYP2D6抑制剂对他莫昔芬代谢的影响等方面进行了简要综述。

　　【关键词】 CYP2D6,基因多态性,他莫昔芬;内分泌治疗;乳腺癌

　　选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)他莫昔芬(Tamoxifen)，是乳腺癌内分泌治疗应用最为广泛的药物，已经成功用于临床治疗30多年。近年来研究显示，经他莫昔芬治疗的乳腺癌患者在药物反应及毒性方面具有明显的个体差异，CYP2D6基因多态性在其中起重要作用，现就这方面的研究进展综述如下。

　　1　CYP2D6基因多态性与他莫昔芬代谢

　　1.1　CYP2D6基因多态性及与其表型的关系

　　CYP2D6由497个氨基酸组成，在肝脏或其它组织(如肠、肾和脑)中表达，其基因定位于染色体22q13.1上，肝脏中CYP2D6含量仅占P450肝脏蛋白总量的2%，但却参与代谢约25%的临床用药[1]。目前已发现超过100种CYP2D6等位基因的变异(http：//www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm)，主要是单核苷酸变异(SNPs，即单个碱基的缺失、插入引起读码框架移位或碱基替换引起氨基酸的改变)、大片段基因的丢失以及多基因拷贝(基因的复制或扩增)，这些变异使CYP2D6基因呈现出多态性，并决定其代谢表型的多态性，使酶的活性表现为缺失，降低，正常，或是增加等几种类型。按CYP2D6代谢表型多态性可将人群分为4种类型：超速代谢者(ultrarapid metablolizers，UMs)、泛代谢者(extensive metablolizers，EMs)、中等代谢者(intermediate metablolizers，IMs)和弱代谢者(poor metablolizers，PMs)。其中，含两个以上正常功能等位基因的为UMs，含两个正常功能等位基因或一个正常功能和一个无效等位基因的为EMs，含两个功能降低等位基因或一个功能降低和一个无效等位基因的为IMs，含两个无效等位基因的为PMs。CYP2D6代谢表型的分布存在明显的种族差异，UMs主要在大洋洲和北非常见，PMs主要以欧洲人为主，而IMs在亚洲人中居多[2-4]。

　　1.2　他莫昔芬的代谢

　　他莫昔芬的代谢分为两个阶段。在第一阶段中(见下图)，他莫昔芬经CYP3A4/5代谢产生的N-去甲基他莫昔芬(N-desmethyltamoxifen)是主要的代谢产物，约占他莫昔芬初级代谢产物的90%;经CYP2D6代谢产生的4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)仅占他莫昔芬初级代谢产物的10%，但与他莫昔芬相比，它与ER的亲和力提高了100倍，抑制激素依赖的乳腺癌细胞扩增提高了3～100倍[5-6]。N-去甲基他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬分别由CYP2D6和CYP3A4/5进一步代谢为4-羟-N-去甲基他莫昔芬(4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen，Endoxifen)[7]，但其生成主要依赖于CYP2D6的酶活性[8]。Endoxifen是他莫昔芬代谢的主要活性物质，有类似4-羟基他莫昔芬的作用，能抑制激素依赖的乳腺癌细胞扩增，但其血药浓度较4-羟基他莫昔芬高10倍[9]，提示在药理方面，Endoxifen的作用更为重要。Endoxifen通过与ER-α蛋白结合使其降解，而降低ER-α蛋白水平，在他莫昔芬和4-羟基他莫昔芬存在的基础上进一步抑制雌激素介导的乳腺癌细胞扩增[10]。在第二阶段中，他莫昔芬的活性代谢产物经由肝脏中硫酸基转移酶1A1(SULT1A1)和UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)代谢，转化成无活性、可溶性的物质[11]，最终被排出体外。图1　他莫昔芬在体内的第一阶段代谢途径

　　1.3　CYP2D6基因多态性对他莫昔芬代谢的影响

　　研究发现不同基因型的CYP2D6对他莫昔芬的代谢不同，产生的活性代谢产物(4-羟基他莫昔芬和Endoxifen)浓度不同，其中PMs(含两个无效等位基因致CYP2D6活性缺失)血浆中活性代谢产物浓度最低，而UMs(含两个以上正常功能等位基因，即多基因拷贝致CYP2D6活性增强)血浆活性代谢产物浓度最高[12]。Jin等[13]检测了80例乳腺癌患者体内Endoxifen的血药浓度，在接受4个月他莫昔芬治疗后，携带两个无效等位基因的纯合子及携带一个无效等位基因的杂合子，与携带两个正常等位基因的个体相比，其体内Endoxifen的血药浓度明显降低。在一项韩国的研究中，202名接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者，IMs的血浆Endoxifen浓度较EMs低2倍[14]。

　　2　CYP2D6基因多态性与他莫昔芬疗效及预后的关系

　　目前对乳腺癌患者内分泌治疗的选择及疗效预测主要根据肿瘤组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)等的状态。最近的几项研究发现，CYP2D6的基因多态性通过影响他莫昔芬代谢，而导致其疗效及预后的差异。Goetz等[15]回顾了NCCTG 89-30-52试验[16]，发现携带CYP2D6]

　　3　CYP2D6与他莫昔芬副反应

　　潮热反应是他莫昔芬治疗的副反应之一。PMs体内他莫昔芬活性代谢产物Endoxifen的浓度较低，所以研究者猜测PMs不太可能出现潮热。Goetz等[15]报道，PMs(携带CYP2D6]

　　4　CYP2D6抑制剂对他莫昔芬代谢、疗效及预后的影响

　　选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(the selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)及选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂(the selective norepinephrine reuptake inhibitor，SNRIs)等抗抑郁药物是CYP2D6的抑制剂(http：//medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx)，常被用于改善他莫昔芬所致潮热[24-27]。

　　4.1　CYP2D6抑制剂对他莫昔芬代谢的影响

　　CYP2D6抑制剂可以降低CYP2D6活性，使他莫昔芬活性代谢产物的血药浓度降低。Stearns等[28]发现经他莫昔芬治疗的患者，4周后再给于帕罗西汀(一种SSRI)，其Endoxifen的血药浓度在联合用药前后分别为12.4ng/mL和5.5ng/mL(相差6.9ng/mL;95% CI,2.7-11.2 ng/mL)(P=0.004)。Borges等[29]报道使用CYP2D6强效抑制剂的EMs较未使用抑制剂的EMs，其Endoxifen血药浓度明显降低(P<0.001)。Jin等[13]还发现抑制剂的效价强度能成比例的降低Endoxifen的浓度。

　　4.2　CYP2D6抑制剂对他莫昔芬疗效及预后的影响

　　关于CYP2D6抑制剂是否影响他莫昔芬的疗效，2009年ASCO会议上的两篇文章报道了CYP2D6抑制剂与他莫西芬疗效及预后的关系[30,31]。美国的研究者分析了1300例经他莫昔芬治疗的患者，其中359例初始联合使用CYP2D6抑制剂，其2年复发风险比单用他莫昔芬组明显升高(13.9%比7.5%;P<0.001)[30]。荷兰的研究者分析了1990例接受他莫昔芬治疗的患者，其中215例同时使用了CYP2D6抑制剂，经过4年随访，他们发现联合使用CYP2D6抑制剂与乳腺癌复发无相关性[31]。这两项研究都存在联合用药组样本量较少等局限性，尽管目前的研究结论不同，但在临床实践中，考虑使用CYP2D6抑制剂以减轻他莫昔芬治疗的副反应(如：潮热)时仍应慎重。

　　5　结　语

　　目前对乳腺癌患者内分泌治疗的选择及疗效预测主要根据肿瘤的分子病理特征(如ER、PR的状态)，而宿主的因素考虑较少。就近年来大部分回顾性研究获得的证据，CYP2D6活性障碍的病人，接受他莫昔芬治疗时，其体内Endoxifen血药浓度较低，临床预后不良。CYP2D6能否成为他莫昔芬疗效的预测因子，对于我国乳腺癌的内分泌治疗非常重要，因为我国超过一半以上的乳腺癌为绝经前患者，他莫昔芬是这群患者的一个标准治疗，因此保证他莫昔芬的有效代谢及疗效尤其重要，但对乳腺癌患者常规进行CYP2D6基因型检测尚缺乏大规模、设计良好的前瞻性试验数据的支持。在没有进行CYP2D6基因型检测的时候，仔细观察药物不良反应(如：潮热)，有助于发现可能获益的患者，不能随意停药，并应慎重使用CYP2D6抑制剂。

　　【参考文献】

　　[1]　Eichelbaum M，Ingelman-Sundberg M，Evans WE.Pharmacogenomics and individualized drug therapy[J].Annu Rev Med,2006,57：119-137.

　　[2]　Huang RS，Ratain MJ.Pharmacogenetics and Pharmacogenomics of Anticancer Agents[J].CA Cancer J Clin,2009,59(1)：42-55.

　　[3]　Sistonen J，Sajantila A，Lao O，et al.CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure[J].Pharmacogenet Genomics,2007,17(2)：93-101.

　　[4]　Ji L，Pan SX，Wu JM，et al.Genetic polymorphisms of CYP2D6 in Chinese mainland[J].Chin Med J,2002,115(12)：1780-1784.

　　[5]　Desta Z，Ward BA，Soukhova NV，et al.Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro： prominent roles for CYP3A and CYP2D6[J].J Pharmacol Exp Ther,2004,310：1062–1075.

　　[6]　Lnning PE LE，Lundgren S，Kvinnsland S.Clinical pharmacokinetics of endocrine agents used in advanced breast cancer[J].Clin Pharmacokinet,1992,22(5)：327-358.

　　[7]　Dehal SS，Kupfer D.CYP2D6catalyzes tamoxifen 4-hydroxylation in human liver [J].Cancer Res,1997,57：3402-3406.

　　[8]　Borges S，Desta Z，Li L，et al.Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism： implication for optimization of breast cancer treatment[J].Clin Pharmacol Ther,2006,80：61-74.

　　[9]　Stearns V，Johnson MD，Rae JM，et al.Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine[J].J Natl Cancer Inst,2003,95(23)：1758-1764.

　　[10] Wu XL，Hawse JR，Subramaniam M，et al.The tamoxifen metabolite，endoxifen，is a potent antiestrogen that targets estrogen receptor alpha for degradation in breast cancer cells[J].Cancer Res,2009,69(5)：1722-1727.

　　[11] Sun D，Sharma AK，Dellinger RW，et al.Glucuronidation of active tamoxifen metabolites by the human UDP glucuronosyltransferases[J].Drug Metab Dispos,2007,35：2006-2014.

　　[12] Brauch H，Schroth W，Eichelbaum M，et al.Clinical relevance of CYP2D6 genetics for tarnoxifen response in breast cancer[J].Breast Care,2008,3(1)：43-50.

　　[13] Jin Y，Desta Z，Stearns V，et al.CYP2D6 genotype，antidepressant use，and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment[J].J Natl Cancer Inst,2005,97(1)：30-39.

　　[14] Lim HS，Ju Lee H，et al.Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2007,25,3837-3845.

　　[15] Goetz MP，Rae JM，Suman VJ，et al.Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes[J].J Clin Oncol,2005,23：9312-9318.

　　[16] Ingle JN，Suman VJ，Mailliard JA，et al.Randomized trial of tamoxifen alone or combined with fluoxymesterone as adjuvant therapy in postmenopausal women with resected estrogen receptor positive breast cancer.North Central Cancer Treatment Group Trial 89-30-52[J].Breast Cancer Res Treat,2006,98：217-222.

　　[17] Schroth W，Goetz MP，Hamann U，et al.Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen[J].JAMA,2009,302：1429-1436.

　　[18] Nowell SA，Ahn J，Rae JM，et al.Association of genetic variation in tamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer patients[J].Breast Cancer Res Treat,2005,91：249-258.

　　[19] Wegman P，Vainikka L，Stal O，et al.Genotype of metabolic enzymes and the benefit of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients[J].Breast Cancer Res,2005,7：R284-R290.

　　[20] Wegman P，Elingarami S，Carstensen J，et al.Genetic variants of CYP3A5，CYP2D6，SULT1A1，UGT2B15 and tamoxifen response in postmenopausal patients with breast cancer[J].Breast Cancer Res,2007,9：R7.

　　[21] Lash TL，Lien EA，Sorensen HT，Hamilton-Dutoit S.Genotypeguided tamoxifen therapy： time to pause for reflection [J].Lancet Oncol,2009,10：825-833.

　　[22] Lynn Henry N，Rae JM，Li L，et al.Association between CYP2D6 genotype and tamoxifen-induced hot flashes in a prospective cohort[J].Breast Cancer Res Treat,2009,117：571-575.

　　[23] Rae JM，Sikora MJ，Henry NL，et al.Cytochrome P450 2D6 activity predicts discontinuation of tamoxifen therapy in breast cancer patients[J].Pharmacogenomics J 2009,9：258-264.

　　[24] Loprinzi CL，Sloan J，Stearns V，et al.Newer antidepressants and gabapentin for hot flashes： an individual patient pooled analysis[J].J Clin Oncol.2009,27,2831-2837.

　　[25] Kimmick GG，Lovato J，McQuellon R，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled，crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen[J].Breast J.2006,12,114-122.

　　[26] Loprinzi CL，Kugler JW，Sloan JA，et al.Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer： a randomised controlled trial[J].Lancet 2000,356,2059-2063.

　　[27] Loprinzi CL，Sloan JA，Perez EA，et al.Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes[J].J Clin Oncol.2002,20,1578-1583.

　　[28] Stearns V，Johnson MD，Rae JM，et al.Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine[J].J Natl Cancer Inst,2003,95：1758-1764.

　　[29] Borges S，Desta Z，Li L，et al.Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism： implication for optimization of breast cancer treatment[J].Clin Pharmacol Ther.2006,80,61-74.

　　[30] Aubert RE，Stanek EJ，Yao J，et al.Risk of breast cancer recurrence in women initiating tamoxifen with CYP2D6 inhibitors [abstract][J].J Clin Oncol 2009,28：508.

　　[31] Dezentje VO，Van Blijderveen NJ，et al.Concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence in early-stage breast cancer： a pharmacoepidemiologic study [abstract][J].J Clin Oncol,2009,27：509.