细胞因子与消化性溃疡修复机制研究进展

　　作者：冯春善　　作者单位：广西崇左市人民医院外1科，广西崇左　532200

　　【关键词】 细胞因子,消化性溃疡,胃黏膜修复

　　消化性溃疡(peptic ulcer,PU)愈合过程中受多种因子及其受体的调控,胃黏膜上皮损伤后的修复，对维持黏膜的完整性，防止溃疡的发生至关重要。近年来，细胞因子在修复中的地位，越来越受到重视，胃黏膜和(或)瘢痕黏膜的炎症反应，包括炎症细胞及其产生的细胞因子网络反应，可能是溃疡复发的重要因素之一[1]。目前认为与PU关系密切的细胞因子是转化生长因子α (transforming growth factoralpha，TGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子 fibroblast growth factor,FGF)等。本文就部分细胞因子与消化性溃疡胃黏膜修复的关系综述如下。

　　1.转化生长因子α

　　给予大鼠牛磺胆酸盐后，胃黏膜TGFα mRNA 及蛋白质表达增加，并与给药时间及剂量成正比例关系，给大鼠胃内灌注0.6 mmol/L盐酸后，胃液内免疫活性TGFα 30分钟后增加 68倍，4小时左右逐渐恢复正常，胃黏膜免疫活性TGFα在损伤后6小时增加2.1倍[2]。因此认为大鼠急性黏膜损伤后胃内迅速增加TGFα的来源，可能是具有生物活性的转膜形式TGFa的蛋白水解，也可能是损伤的胃黏膜细胞裂解释放，炎症细胞的聚集而引起TGFα释放增多，其机理仍未清楚。胃黏膜损伤后的修复，可分为快修复慢修复两个过程。在急性损伤5分钟后，即出现上皮细胞的迁移，损伤后1小时内可完成上皮细胞的迁移、伸延过程 (快修复)，深部的黏膜损伤则需DNA 的合成去修复，在损伤至少16小时后，才有细胞的分裂、增殖 (慢修复)，由此预测，胃液内及黏膜产生的TGFα可能参与大鼠急性胃黏膜损伤后的修复[3]。胃组织活检可刺激人胃黏膜TGFα的表达，活检后胃黏膜TGFα表达增加，以胃体、十二指肠球部最为明显，阿司匹林可明显抑制活检后胃窦黏膜的愈合，这与胃窦黏膜TGFα的增加延迟有关，抑酸药可明显提高胃体、胃窦黏膜TGFα的水平，可能与抑酸药阻止TGFα的降解有关[4]。在胃溃疡边缘区成熟的再生上皮细胞、壁细胞中，可检测到有免疫活性的TGFα，胃黏膜颈粘液细胞则无TGFα表达，有学者研究发现，溃疡边缘黏膜TGFα的含量，在十二指肠溃疡 (DU)愈合期及癜痕形成期高于溃疡活动期，诱发大鼠胃溃疡形成后，溃疡区TGFα的表达量随溃疡面的愈合而不断增加[5]。在溃疡区的边缘多数均有TGFα的过表达，DU患者给予7～10天抑酸剂 (雷尼替丁)或硫糖铝治疗后，溃疡区周围TGFα含量明显增加，提示TGFα在溃疡愈台中起促进作用[4]。胃溃疡愈合期上皮的再生，可分为3个区域，最接近溃疡基底层的是再生的上皮区，紧邻其为细胞增殖区，此区表达增殖细胞核心抗原(PCNA)，PCNA是细胞DNA合成不可缺少的因子，是反映细胞增殖的主要生物学指标，增殖区的颈粘液细胞表达TGFα;最表层为成熟的再生上皮区，表层上皮细胞和壁细胞表达TGFα。溃疡边缘再生的上皮产生的TGFα，以旁分泌方式作用于相邻靶细胞表面的TGFα而发挥作用，其具体的分子作用机制可能通过激活受体细胞酪氨酸激酶和鸟氨酸脱氢酶，使细胞自身发生磷酸化，继而激活细胞内信息传导系统，产生生物效应参与胃黏膜损伤的修复过程[6]。此外TGFα对胃肠道黏膜具有明显细胞的保护作用，用免疫组化检验显示，适应性刺激胃组织，可明显增加TGFα的表达水平，预先给予大鼠腹腔或静脉注射外源性TGFα，则对试验组的胃黏膜有明显的抗损伤作用，并且低于抑制胃酸分泌剂量的TGFα对其黏膜仍有同样的抗损伤作用，提示TGFα的细胞保护作用可能与抑制胃酸分泌无关，细胞保护作用与前列腺素、谷胱甘肽、鸟氨酸脱羧酶亦无明显联系，但与粘蛋白及糖蛋白水平增加有关[7]。

　　2.血管内皮生长因子

　　VEGF又称血管通透性因子(vascular permeability factor，VPF)或促血管素，是Ferrara等于1989年首次从牛垂体滤泡星状细胞的体外培养液中分离并纯化出来的一种特异作用于血管内皮细胞，并能促进其有丝分裂的糖蛋白。VEGF能特异地作用于血管内皮细胞，促进血管生成，维持血管正常状态和完整性，提高血管通透性。因此VEGF在组织修复，血管再生方面引起广大研究者的极大关注。胃溃疡愈合过程不仅需要黏膜缺失的填充，更需要黏膜下组织的重建。所以肉芽组织的生长和血管形成在溃疡愈合中起着重要作用。许多生长因子参与了这一过程，VEGF可能为其中较重要的一种。目前，有关人胃溃疡愈合过程中内源性VEGF变化的研究认为，VEGF可特异性地作用于血管内皮细胞上的酪氨酸激酶受体或激酶插入区受体，引起内皮细胞增殖、血管通透性提高等效应，从而在消化性溃疡修复过程中发挥促进血管生成的作用，加速溃疡面的愈合[8]。大量动物实验证实，溃疡愈合与身体其它部位外伤时组织修复过程相似，认为上皮的修复和肉芽组织生成和新生血管形成在溃疡愈合中起关键作用。在人类其它组织溃疡愈合过程中，观察到溃疡边缘血流增加，且先有血流增加，然后才有溃疡愈合。虽然 VEGF最先从肿瘤细胞中分离出来，但现已证实 VGEF不单在肿瘤血管生成，在其它病理和生理性的血管生成中都是必不可少的诱导因子[2]。VEGF在很多正常人和动物组织中表达，但一般表达水平低。一些代谢旺盛、血供丰富的组织中 VEGF表达常较高，如胎盘组织、子宫内膜等。由于生长发育和血管生成的需要，VEGF的表达往往呈较高水平。因胃溃疡愈合过程需要微血管形成以输送氧和营养物质，推测VEGF在胃溃疡愈合中亦起重要作用。研究发现，内窥镜下确诊为患不同时期胃溃疡的61例病人，其胃内 VEGF的合成在溃疡急性期不断增加，愈合期达到高峰，到瘢痕期又有所下降。同时伴有内皮细胞的增殖、血管的重建和黏膜细胞的再生[9]。乙醇诱导的胃黏膜损伤大鼠模型，其胃中VEGF浓度在急性损伤后6小时和3天内有2次高峰，用抗VEGF抗体阻断内源性VEGF后，其胃黏膜损伤程度有加重现象，而给予外源重组VEGF者则可明显减低胃黏膜损伤的严重程度，同样在溃疡边缘局部注射编码VEGF的cDNA后也可明显促进新生血管的形成，加速溃疡面愈合[10]。

　　3.碱性成纤维细胞因子

　　FGF是一种对创伤修复有重要调控作用的细胞因子。其参与调控组织修复的全过程，包括调控炎性反应、诱导毛细胞血管胚芽形成，促进上皮及肉芽组织生长，其主要通过促分裂效应发挥作用[11]：①通过受体介导。流式细胞仪检测发现，成纤维细胞生长因子促进细胞增生的作用发生在与受体结合，促使细胞周期中的G0期与G1期细胞减少，S期加速;②通过限制性的酶解作用，在酶的作用下使与肝素结合的无活性的 FGF变成可溶性的、有活性的 FGF;③通过 FGF结构修饰而发挥作用。此外，成纤维细胞生长因子还具有非促分裂激素样活性，可以趋化炎性细胞与组织修复细胞向创面聚集，发挥抗感染作用和产生生长因子释放的级联效应，由于胃溃疡是穿透黏膜肌层或其以下的坏死病灶，而其愈合过程包括坏死物的清除、基底部长出肉芽组织，进而形成纤维组织和瘢痕组织及血管的生成，上皮重构等过程[12]。溃疡愈合在形态、发生、衍化和分期上与皮肤伤口愈合相似，FGF存在于哺乳动物和人体中一种正常的微量物质，根据其等电点的不同可分为酸性(aFGF)和碱性(bFGF)两类[13]。利用外源性bFGF治疗消化性溃疡，能促进溃疡面的愈合[14]。研究显示重组人碱性纤维母细胞生长因子(rhbFGF)对幽门结扎型、水浸束缚应激型、利血平及醋酸诱导型胃溃疡均有加速愈合作用[15]，有人发现，bFGF的一种对酸稳定的突变蛋白bFGFCS23不仅可以显著增加溃疡底部微血管的密度和增殖细胞核抗原(PCNA)mRNA及胶原 mRNA的表达，还可以促进溃疡愈合后期胃黏膜本身bFGF mRNA的表达，起到了正反馈的调节作用，bFGF还可以通过促进自主神经纤维再生来加速溃疡愈合[14，15]。给予胃溃疡大鼠使用bFGFCS23后，利用单克隆抗体检测再生神经的标记物，生长相关蛋白GAP43和突触体素，二者的免疫活性与对照组比较均得到显著增强[16]。

　　综上所述，在消化性溃疡的愈合过程中有多种细胞因子通过不同的途径发挥其生物学作用，且部分抗溃疡药正是通过细胞因子的介导而提高溃疡愈合质量，减少溃疡复发。溃疡愈合延迟及溃疡愈合质量不好可能与一些细胞因子及其受体表达减弱或缺乏有关。因此，细胞因子可能成为抗消化性溃疡药物开发的新靶点。

　　【参考文献】

　　[1]Chen LW, Chien RN, Fang KM, et al. A comparative study on helicobacter pylori infection in peptic ulcer disease patients with or without previous eradication therapy[J].Hepatogastroenterology，2007，54(80):2209-2211.

　　[2]Klin Lab Diagn. Noninvasive diagnosis of chronic atrophic gastritis by serology[J].Klin Lab Diagn，2007，(11):39-41.

　　[3]Brahmachary P，Wang G，Benoit SL,et al. The human gastric pathogen Helicobacter pylori has a potential acetone carboxylase that enhances its ability to colonize mice[J].BMC Microbiol，2008，23(8):14.

　　[4]Park SH,Cho CS,Lee OY，et al.Comparison of Prevention of NSAID-Induced Gastrointestinal Complications by Rebamipide and Misoprostol: A Randomized, Multicenter, Controlled Trial-STORM STUDY[J].J Clin Biochem Nutr，2007，40(2):148-155.

　　[5] Pires PW,Furtado KS,Justullin LA Jr,et al. Chronic ethanol intake promotes double gluthatione S-transferase/transforming growth factor-alpha-positive hepatocellular lesions in male Wistar rats[J].Cancer Sci，2008，99(2):221-228.

　　[6]Sasaki T, Kitadai Y, Nakamura T, et al. Inhibition of epidermal growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor phosphorylation on tumor-associated endothelial cells leads to treatment of orthotopic human colon cancer in nude mice[J].Neoplasia，2007，9(12):1066-1077.

　　[7]Pastore S，Mascia F，Mariani V，et al. The Epidermal Growth Factor Receptor System in Skin Repair and Inflammation[J].J Invest Dermatol，2007，29(3)，113-115.

　　[8]Nylander-Koski O, Kiviluoto T, Puolakkainen P, et al. The effect of nitric oxide, growth factors, and estrogen on gastric cell migration[J].J Surg Res，2007，143(2):230-237.

　　[9]Tétreault MP, Chailler P, Beaulieu JF, et al. Epidermal growth factor receptor-dependent PI3K-activation promotes restitution of wounded human gastric epithelial monolayers[J].J Cell Physiol，2008，214(2):545-557.

　　[10]Jainu M, Devi CS. Gastroprotective action of Cissus quadrangularis extract against NSAID induced gastric ulcer: role of proinflammatory cytokines and oxidative damage[J].Chem Biol Interact，2006，161(3):262-270.

　　[11]Sugimoto M, Furuta T, Shirai N, et al. Different effects of polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta on development of peptic ulcer and gastric cancer[J].J Gastroenterol Hepatol，2007，22(1):51-59.

　　[12]Eamlamnam K, Patumraj S, Visedopas N, et al. Effects of Aloe vera and sucralfate on gastric microcirculatory changes, cytokine levels and gastric ulcer healing in rats[J].World J Gastroenterol，2006，12(13): 2034-2039.

　　[13]Gnül B，Akbulut KG，Ozer C，et al. The role of transforming growth factor alpha formulation on aspirin-induced ulcer healing and oxidant stress in the gastric mucosa[J].Surg Today，2004，34(12):1035-1040.

　　[14]Harsch IA，Brzozowski T，Bazela K，et al. Impaired gastric ulcer healing in diabetic rats: role of heat shock protein, growth factors, prostaglandins and proinflammatory cytokines[J].Eur J Pharmacol，2003，481(2-3):249-260.

　　[15]Koussoulas V, Vassiliou S, Spyridaki E,et al. Evidence for the role of gastric mucosa at the secretion of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells (strem-1) in peptic ulcer disease[J].World J Gastroenterol，2007，13(34):4610-4614.

　　[16]Pradeepkumar，Singh L, Kundu P, et al. Novel role of famotidine in downregulation of matrix metalloproteinase-9 during protection of ethanol-induced acute gastric ulcer[J].Free Radic Biol Med，2007，43(2):289-299.