生物学特性及生活方式对胶原代谢的影响

　　作者：陈佳骏,王坚　　作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院　普外科　 (上海)

　　【摘要】近年来很多临床研究表明一些生物学特性(如年龄增长、男性性别等)和某些现代生活方式(如吸烟、饮食习惯)是腹股沟疝、腹壁疝发生和复发的危险因素。但对于这些临床观察的病理学机制尚存在不同的见解。目前的观点认为上述因素可能通过增强降解和减弱合成对胶原的新陈代谢产生作用。

　　【关键词】 疝,腹部,胶原,生物学特性

　　1　胶原的合成

　　增生扩展的成纤维细胞合成由1000多个氨基酸残基构成的a链，它们在内质网中转变为长竿状的前胶原分子。部分前胶原分子在细胞外被内切酶切去两端的球形结构成为原胶原分子。相邻的原胶原分子错开1/4平行排列交联成胶原原纤维，在电镜下呈现64 nm周期性横纹。胶原原纤维再聚合形成较宽的胶原纤维[1]。早期作为底物的氧分子与作为联合因子的维生素C使脯氨酸和赖氨酸羟基化为羟脯氨酸及羟赖氨酸。如果维生素C缺乏，脯氨酸及赖氨酸不能被羟基化，前胶原分子无法形成，将会阻碍成熟胶原纤维的合成。

　　2　胶原的降解

　　胶原一般十分稳定，在生理条件下转换率很慢，在被降解更替前可以持续数年之久。损伤的胶原纤维可以通过机体控制下的连续增殖和重塑得到修复。基质金属蛋白酶(matrix mentalloproteinases，MMPs)和丝氨酸蛋白酶是具有降解胶原能力的特征性胶原酶，能降解胶原而保留胶原纤维结构的完整性，使巨噬细胞和成纤维细胞进入密集的胶原中进行组织修复。这个过程受金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)的限制，从而防止胶原过度降解损伤组织。成纤维细胞胶原酶(MMP-1)能在新的胶原系中降解排除有缺陷的前胶原。嗜中性细胞胶原酶(MMP-8，MMP-9)在创伤愈合的炎症反应中起重要作用。嗜中性源的蛋白酶(如胶原酶和弹性蛋白酶)在肺气肿、牙周变性及大动脉动脉瘤等组织破坏性疾病中起着重要作用[2]。而腹壁疝很可能是一种组织破坏性疾病，某些原因导致了胶原降解过度，削弱了腹壁的组织构成和组织强度。已有研究证实直疝患者血液中弹性蛋白的降解活性增高而蛋白酶抑制剂的水平降低[3]。

　　3　影响胶原代谢的因素

　　3.1　年龄和性别　生物学特性(如年龄、性别)对胶原的合成和降解的影响并不明显。然而，临床发现腹股沟疝主要发生于男性，且在高龄人群更为常见。性别的差异取决于胚胎学特性。但令人不解的是，1/5的男性发生鞘状突未闭，但仅有少于半数的人发展成腹股沟疝[4];而斜疝大多首次出现于中老年人[4]。这是否与年龄或性别有关仍有待考证，但可以肯定是，内环的结构异常、薄弱的腹横筋膜或先天的肌肉协调功能异常都会导致腹股沟疝的发生。

　　后天性腹壁疝(如切口疝)似乎与年龄和性别有关。Sorensen等[5]认为年龄增长是切口疝发生的危险因素，且男性比女性发生率高2倍。Ashcroft等[6]发现中老年患者的皮肤中存在高水平的MMP-2和MMP-9，而MMPs的抑制剂TIMP-1及TIMP-2水平明显减少，提示年龄可能打破了胶原的合成与降解间的平衡。文献报道男性腹主动脉瘤患者腹股沟疝的发生率或复发率比非腹主动脉瘤患者均明显增高，并且在行腹主动脉瘤开腹手术后发生切口疝的风险高达30%[7]。Rullier等[8]发现，男性术后发生腹部伤口裂开的危险要高于女性，且直肠切除术后肠瘘的危险也较大。对此有学者认为，这类患者可能存在结缔组织代谢的缺陷，易于发生腹主动脉瘤、腹壁疝[8]。Lenhardt等[9]对人类伤口愈合的胶原形成的研究中发现，结直肠手术的第1周内，45岁以上的男性患者沉积于伤口的胶原比30岁下青年男性少25%，也明显少于同龄女性。研究显示绝经期前的健康女性体内堆积胶原含量比男性多[10]，绝经后的术后女性体内胶原储存量要显著少于绝经前女性[11]，故绝经后女性急性创伤的修复延迟。有研究发现以雌激素刺激皮肤伤口可以改变伤口愈合炎症反应的早期相，增加体内胶原含量水平[12]，可能解释性别对胶原代谢的影响。

　　但另一些学者则认为年龄和性别与切口疝、腹股沟疝的复发无关[13-16]。对直疝患者腹直肌鞘进行活组织检查，其超微结构显示胶原纤维的直径及周期明显比正常人缩短，但与患者年龄无关[17]。可以肯定的是，皮肤胶原及骨质随着年龄增长而下降。但年龄和性别是否存在胶原代谢的差异，其作用机制如何，可能需要在分子生物学和蛋白组学方面做进一步的研究。

　　3.2　吸烟　过去几十年的临床研究证实了吸烟者术后伤口的破裂几率较高，提出了吸烟能够削弱伤口愈合能力，降低伤口的抗张力强度的观点[5，18-19]。一项大型前瞻性研究对4 855例患者行不同胃肠道手术，发现吸烟者比不吸烟者的术后伤口感染率高64%，在术后30 d内伤口裂开几率高80%[5];其他研究的结果也发现，与不吸烟人群相比，吸烟人群行结直肠术后有较高的吻合口瘘发生率，行冠脉搭桥术后有较高的胸骨断裂率，在整形或牙科等手术后愈合能力下降等[18-19]。

　　最近有证据表明，即使在手术数年后，吸烟者仍可能发生缝合筋膜组织的破裂[20]。一项回顾了310例经腹手术患者的研究结果表明，吸烟作为一项独立因素使切口疝的发生率升高4倍[20];另一些研究发现，吸烟可能作为一项独立于手术技术或补片应用的因素，使腹股沟疝于修补后数年的复发率升高[13-14]。虽然已有较多证据表明吸烟与术后腹壁切口疝的发生有关，但吸烟能否诱发初次疝尚待考证。

　　研究显示吸烟能够影响胶原及其降解。Knuutinen等[21]发现吸烟者皮肤抽吸水疱液(suction blister fluid)中的前胶原Ⅰ及Ⅲ的水平明显下降，MMP-8水平比非吸烟者高1倍，而TIMP-1水平正常，提示吸烟者的皮肤胶原合成能力下降，降解速度增快。吸烟是否影响MMP-1看法不一，有的研究则认为吸烟者与非吸烟者皮肤的MMP-1活性没有显著差异[21]，有的研究认为吸烟者皮肤中的MMP-1 mRNA较高[22]。

　　资料显示，作为巨噬细胞母体的单核细胞，在吸烟者体内其趋化能力仅为非吸烟者的50%[23]。体外培养研究发现，经烟草提取物处理的成纤维细胞的游移能力明显受抑，胶原生成减少，MMP-1及MMP-3水平增加，而TIMP-1水平不变[21，27]。

　　长久以来，吸烟削弱组织的愈合能力的首要机制被认为是使组织的氧合能力减少。由于氧分子是脯氨酸及赖氨酸进行羟基化作用的底物，因而认为组织摄氧量的减少会削弱胶原的组成。但这个理论受到一些学者的质疑。在一项皮下植入膨化聚四氟乙烯的伤口愈合模型中，被测试者需戒烟3个星期，使组织的氧合水平达到正常，但3个星期后被测试者的血羟脯氨酸水平并未堆积增长;有趣的是，使用烟碱贴片的禁烟者血中前胶原Ⅰ及羟脯氨酸水平显著增加[24]。另一研究的结果也证实了烟碱能够刺激伤口愈合[25]。

　　3.3　饮食　目前还没有证据表明增加进食量会对胶原代谢产生影响。目前有观点认为肥胖是切口疝复发的危险因素[15-16]，但病理机制还不明了。另一种观点则认为，肥胖患者切口疝容易复发与其术后伤口感染发生率增加有关[26]，伤口感染则被前瞻性研究证实是切口疝发生和复发的高危因素[5，15]。

　　饮食摄入不足对胶原代谢的影响显而易见。精神疾病、行为失调，乃至仅由于贫穷引起的特殊饮食、节食等，致使维生素C缺乏，脯氨酸及赖氨酸无法被羟基化，阻碍成熟胶原纤维的合成。

　　饮酒过度能否影响胶原合成或降解尚无定论，但乙醇会降低小肠对维生素C的吸收，酒精中毒会导致败血症，可能影响胶原合成。

　　4　结语

　　很多研究显示老龄、男性、吸烟与腹股沟疝及腹壁疝的形成和复发有关，但其发生机制尚不清楚。越来越多迹象表明生物学特性和生活方式可能影响胶原的代谢，从而导致腹股沟疝、腹壁疝的发生及复发。

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