肝脏外科诊治进展

　　　作者：寿楠海　陈雨信 作者单位：山东大学齐鲁医院　普外科　(山东　济南　250012)

　　【关键词】 肝脏外科

　　肝脏外科经过一百多年的发展已成为一个比较成熟的学科。19世纪末期，通过动物实验研究，证实切开肝实质可行，并将肝切除应用于临床。随着对肝脏解剖的认识，外科医生将解剖学与外科学结合而进一步推动肝外科的发展，相继开展阻断入肝血流下肝切除、肝段切除、尾状叶切除、无血肝切除、体外肝切除等。随着现代科学技术的发展，诊断及手术技术明显提高，已经能够开展更复杂的肝脏手术。肝脏移植有了迅猛发展，目前已成为一项成熟的技术应用于临床。综合诊疗技术及现代生物工程的发展，使肝脏外科有了更广阔的前景。

　　1　基础研究

　　1.1　解剖学研究　在肝脏外科领域，肝脏的解剖以肝中界面分为左半肝和右半肝、以右区界面分为右前区和右后区、左区界面分为左内区和左外区，再通过段界面分段，手术切除也相应命名。此分段法已被广泛采用。下腔静脉前间隙及肝短静脉的研究为肝脏血液回流及防止出血提供了解剖学基础。入肝血流及其与胆道的关系、肝门板解剖、尾状叶解剖研究使肝门部外科手术有了长足发展。围绕着这些解剖学的进展，一些术语和标准也进一步规范。肝脏解剖学方面的逐步细化、标准化促进了肝脏外科的微创化。

　　1.2　生理、病理学及系统生物学方面的研究　肝脏是人体重要的器官，近年来系统生物学的发展更强调肝脏在人体整体中的作用。对肝脏增生机制的研究，尤其是近年来干细胞方面的研究对肝脏增生有了新的认识。肝脏缺血再灌注损伤存在于肝移植、肝切除、休克等病理过程中，对其机制的研究促进了肝脏外科的发展。缺血预处理也为肝脏的保护提供了新的思路。肝组织器官工程为构建一个活的肝脏类器官经过体外培养后移植到体内替代肝脏功能带来了希望。

　　1.3　肝脏相关细胞因子及基因方面的研究　细胞因子(TNF-α、IL-6) 和转录因子(NF-κB、STAT-3) 是肝再生启动阶段非常重要的信号调控分子。它们介导了肝再生启动阶段的一条重要信号传导通路，即TNF→TNFR-I→ NF-κB→IL-6→STAT3。肝再生终止阶段存在着生长抑制因子的表达活化，主要包括转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、激活素蛋白-A(Activin A)等。缺血预处理可上调增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)的表达、促进残肝再生并减轻缺血再灌注损伤程度。缺血预处理后TNF-α、IL-6在移植肝组织中的表达水平并无明显改变,但缺血预处理可显著缓解组织氧化反应程度,并通过上调一氧化氮(NO)、HSP270、血红素加氧酶-1(HO-1)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)等调控因子的表达,抑制TGF-β的活性,拮抗缺血再灌注损伤,使肝细胞再生反应增强。

　　在肝癌研究方面，初步阐明了HBV、HCV、黄曲霉毒素等致癌因素与癌基因或抑癌基因变异的关系及其机制;初步证实了P16、P53等多种基因、多种酶和黏附分子如金属蛋白酶、CD44、细胞黏附分子-1(cell adhesion molecule-1, CAM-1)、整合素等在肝癌转移或复发中的作用。根据对肝癌细胞周期调控、凋亡、逃脱衰老、逃脱免疫监视等方面的研究，发现肝癌转移可能起源于原发瘤阶段，是一个多基因参与、多阶段形成的动态过程。发现了数个可能的肝癌相关基因，证明了个别基因及其染色体定位和功能，并进行了大量的基因治疗、分化诱导及预防和控制肝癌新生血管生成等方面的实验研究，为今后开展肝癌的基因治疗打下了基础。

　　2　诊断技术

　　2.1　影像技术　影像学技术的迅速发展为肝脏疾病的诊断、外科手术入路及手术方式的选择提供了保证。B超、螺旋CT、MRI、CTA、DSA等逐渐成为临床常用的诊断技术。这些影像学技术，结合实验室检查，必要时辅以穿刺活检，一般均能明确诊断。术中B超在肝切除术中应用越来越普及。术中B超可以进一步明确肿瘤的位置、数目以及肿瘤与周围血管之间的关系。建立人体肝脏可视化模型，为肝脏数字化解剖学和计算机辅助肝脏虚拟切除手术提供了可视化平台与立体形态学基础。数字化肝脏可视模型，能清晰显示肝内管道系统的空间结构与三维关系，可选择任意路径和角度的切割平面进行虚拟切除，完成切割段体积、表面积和中心坐标的三维测量，对指导临床手术有价值。

　　2.2　实验室检测技术　组织配型提高了肝移植效果，血药浓度的检测已经普遍用于肝脏移植排斥反应的控制。有肝炎史或肝炎血清免疫学检测指标阳性的高危人群，定期检查甲胎蛋白AFP、AFP异质体、铁蛋白等指标，结合影像学表现，绝大部分肝癌患者能得到确诊。临床病理特征分析发现，AFP mRNA与肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)分级及血清AFP浓度有关。外周循环血液sFas、sFasL水平与肿瘤的病理分级、淋巴转移有关，对原发性HCC有诊断价值。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)mRNA表达与HCC侵袭性有关，对肝癌血液微转移有诊断价值。血浆p16启动子甲基化的检测可能作为一种潜在的独立的非侵入性的肝癌分子诊断标志。

　　2.3　穿刺活检术　彩超或CT引导定位肝脏活组织穿刺检查具有较好的安全性。即使凝血功能轻度异常，患者进行肝穿刺活检也是安全的,而穿刺方法、穿刺次数与肝穿刺活检的安全性无明显相关。近年来，一些新的穿刺活检器械的应用及病理学染色技术的发展使穿刺活检术临床应用更广泛。穿刺活检技术已经成为诊断肝脏移植排斥反应的重要手段。术中B超引导下对深层小肿块进行活检有助于发现更小的肝癌并决定进一步治疗方案。

　　3　外科手术

　　3.1　手术适应证　随着外科技术及相关学科的发展，肝脏外科手术适应症也不断变化。肝癌缩小后再切除、扩大的肝叶切除、复发肝癌的再切除、冷冻、射频、微波和无水酒精注射等技术使肝癌的外科治疗适应症扩大。B超引导下肝脓肿、肝囊肿穿刺或腔镜手术使病人康复更快。能够手术切除的大肠癌肝转移患者有较高的5年生存率;射频、微波、无水乙醇注射等技术治疗肝转移癌患者也取得了较好的效果;肝脏移植更为一些肝脏疾病带来了治愈的希望。

　　3.2　血流阻断技术　肝门阻断是目前常用的技术，一般认为阻断时间在15～20 min之内是安全的。对于正常及硬化肝脏缺血时限的研究促进了对肝门阻断的认识。肝门阻断也由单一的全肝血流阻断逐步发展到半肝血流阻断、肝段血流阻断及不阻断非切除肝组织血流的切肝技术等。首先结扎切除肝段或肝叶的入肝血管，明显减少了出血并促进了患者的恢复。体外肝切除和自身肝移植也为一部分特殊患者提供了可选择的治疗方式。

　　3.3　切肝技术　肝切除术是治疗肝脏良、恶性肿瘤的主要方法。由于肝脏解剖结构和功能的特殊性，切肝技术尤为重要。手术入路、手术器械和多种以钝性分离肝脏保存肝内主要血管的方法均有尝试。随着肝移植的迅速发展，活体肝移植和劈离式肝移植逐渐增多，这就要求供肝的断肝技术更加精细。专门断肝器械如 “超声刀”(CUSA)、“水刀”、“括吸刀”、“吸切刀”等为肝切除提供了有力保障。除了传统的手术入路，分开肝正中裂的前径路和两侧径路使单独的尾状叶切除已不再是肝外科的“禁区”。

　　3.4　止血技术　肝脏是血运极其丰富、功能复杂的实质器官，肝切除手术较为复杂、难度较大，术中和术后都会发生不同程度的出血。控制和减少肝切除术的出血是降低术后并发症发生率和手术死亡率的重要措施。因此，止血技术在肝脏外科得到广泛的应用。用于肝断面的止血设备有高频电凝、红外线凝固止血器、氩气刀、激光刀、等离子刀和微波止血器等。聚焦超声止血器是新一代的超声刀，以特定频率机械振荡，通过钳、剪和剥离器等不同器械传导至组织，不仅能切开肝实质组织，也能切断结缔组织和封闭直径<3 mm口径的血管。用于肝断面的止血药物有可吸收止血纤维、纤维蛋白原、凝血酶原、胶原蛋白和大分子聚合物制品等。

　　3.5　微创外科　微创外科技术和观念在肝脏外科得到较好的发展。B超引导下肝脓肿和肝囊肿的穿刺治疗已经广泛开展。腹腔镜肝血管瘤切除在选择病例取得较好的效果，腹腔镜活体肝移植供肝切除也应用于临床。由于早期诊断水平的提高，小肝癌的局部切除和各种局部治疗得到重视。肝癌的射频消融、经皮瘤内乙醇注射、微波治疗及激光消融等都得到广泛应用。肝癌的三维适形放疗也应属微创治疗。

　　3.6　围手术期处理　麻醉和手术可加重肝脏的负担,术中失血、缺氧、输血、各种药物的使用、肝门阻断造成的缺血再灌注损伤、门体分流术后向肝血流减少及肝脏切除术后残肝代偿功能不全等均可造成肝功能的进一步损害,进而影响其他器官的正常功能。血清酶学检查、胆红素、血清蛋白及凝血功能检查是手术前后评估肝脏功能的常规方法。CT测定肝脏容积和超声测定门静脉系统血流动力学参数也可粗略评估肝细胞的功能。口服葡萄糖耐量试验、胰高血糖素负荷试验、单乙基甘氨酰二甲苯胺试验、半乳糖清除率及靛氰绿清除率可用于检测肝脏储备能力。乳酸是术后检测肝功能受损的指标，动脉血酮体比率也可作为参考。手术前后保肝治疗、手术后患者及时复温、改善凝血机制较为重要。重组活化人凝血因子Ⅶ在肝病患者凝血功能较差和肝移植术中大面积渗血时效果较好。

　　4　肝移植

　　近期肝移植在我国得到快速发展，临床肝移植效果逐渐接近国外发达国家水平。随着脏器保存进展、UW溶液及新型免疫抑制药物的临床应用和手术技术的提高，肝移植作为肝脏外科中的一个重要术式，已显示出对小肝癌、良性先天性和终末期肝脏疾病的良好疗效。受体多是先天性、代谢性肝脏疾病，严重肝硬变，暴发性肝功能衰竭以及肝脏恶性肿瘤。移植方法采用原位、背驮式、减体积性、活体部分肝移植以及联合脏器移植。供肝来源、乙型肝炎和丙型肝炎复发、HCV等感染及肝癌的复发等方面也取得可喜成果。

　　5　综合治疗措施

　　肝癌综合治疗包括对可切除性肝癌术后复发的预防和治疗、对无法切除肝癌的二期切除和(或)延长患者的带瘤生存时间等。在抗复发综合治疗方面，术后低剂量化疗加细胞因子的免化综合治疗、术后肝动脉、门静脉或双插管植泵、术后肿瘤浸润性淋巴细胞或细胞毒T淋巴细胞过继免疫治疗均有助于降低术后复发。术后TACE者较既往未作TACE者的复发率有所下降。在二期切除方面，经手术探查或未探查证实的无法切除肝癌，经手术或非手术方法促使肿瘤缩小后的二期切除也提示有较好的临床效果。

　　6　展望

　　本世纪肝脏外科将在多个方面的研究取得进展。干细胞的研究、生物医学工程的进展和微创技术等将为肝脏外科带来新的治疗方法。肝癌应坚持早诊早治原则，以外科手术切除为首选手段。围绕外科疗法探讨放疗、生物治疗及中医药等综合治疗，对提高肝癌患者生存率有重要作用。进一步认识肝癌切除术后转移、复发的机制，研究肝癌的特异性抗原和基因及其发挥功能的信号机制等，将可能获得特异性干预肿瘤形成及生长的手段。扩大供体来源、提高肝脏保存效果、重视围手术期处理、研究新型免疫抑制剂和探索新的移植技术将为肝脏移植开拓更广阔的前景。