普通肝素为主联合治疗急性脑梗死优化方案临床研究

　　　　作者：王志勇 王利春 戈杰英 陈超　 作者单位：060001 河北省沧州市中西医结合临床医学院神经内科

　　【摘要】 目的 探讨以普通肝素微量持续静脉泵入为主联合其他多种治疗方法治疗急性脑梗死的优化方案。方法 回顾性分析2007至2009年间住院的脑梗死病例，严格按照统一的筛选标准，从中选出年龄、性别、入院神经功能缺损评分、既往史、梗死类型相匹配的患者352例，分为4组：A组：普通肝素联合奥扎格雷钠治疗;B组：普通肝素联合奥扎格雷钠和灯盏花素治疗; C组：普通肝素联合灯盏花素治疗; D组：奥扎格雷钠联合灯盏花素治疗。分别观察4组患者神经功能缺损评分的改善率、总体疗效和不良事件。结果 改善率A组与B组均高于C组与D组，且C组又高于D组，差异有统计学意义(P<0.05);总有效率比较，A组与B组均优于C组与D组，差异有统计学意义(P<0.05)，而A组与B组，C组与D组之间差异无统计学意义(P>0.05)。不良事件发生率4组差异无统计学意义(P>0.05)。结论 普通肝素在急性脑梗死治疗中起主要作用，其联合奥扎格雷钠治疗的方案是最优化的，其安全性也是比较好的。

　　【关键词】 普通肝素,微量持续泵入,优化方案,急性脑梗死

　　【Abstract】 Objective To explore the optimization scheme of treating the patients with cerebral infarction by continuing administration of heparin through microdosis venous pump combined with different therapies.Methods The data of the patients admitted from 2007 to 2009 were retrospectively analyzed.The patients were strictly selected according to the uniform criteria,including age,gender,admission neurological deficit scores,past history of infarction.The 325 patients were randomly divided into four groups:group A (ordinary heparin + ozagrel);group B (ordinary heparin+ breviscapine+ozagrel); group C ( ordinary heparin+breviscapine);group D (ozagrel+breviscapine).The patients' nerve function damage degree,the improvement rate,the therapeutic outcome, the incidence of bad event were observed in the four groups.Results The improvement rates in group A and group B were significantly higher than those of group C and group D(P<0.05),and which in group C was obviously higher than that of group D(P<0.05).The total effective rates in group A and group B were significantly higher than those of group C and group D (P<0.05),however, there was no significant difference between group A and group B,and between group C and group D (P>0.05). There were no significant differences in the incidence of bad event among the four groups (P>0.05).Conclusion The ordinary heparin sodium palys an important role in the treatment of acute cerebral infarction,and the therapeutic scheme of ordinary heparin combined with ozagrel is the most optimal,with good safety.

　　【Key words】 heparin; continuing microdosis venous pump; optimization plan; acute cerebral infarction

　　我科自2002年以来，采用普通肝素微量持续静脉泵入治疗急性脑梗死数千名患者，取得满意疗效。根据科室治疗急性脑梗死临床用药情况，发现普通肝素与奥扎格雷钠、灯盏花素联合应用的频率较高，治疗效果比较满意，为进一步寻求以普通肝素为主联合其他多种方法治疗脑梗死最佳优化方案[1]，现将2007至2009年间住院的脑梗死病例进行回顾性分析。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　352例脑梗死患者分为A、B、C、D组。A组119例，B组91例，C组64例,D组78例，4组性别比、年龄、既往史、入院神经功能缺损评分、梗死类型间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

　　1.2 入选标准

　　(1)年龄18～75岁;(2)发病6 h～14 d;(3)血压180/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下;(4)瘫肢肌力Ⅰ～Ⅳ级;(5)意识清醒至轻度昏迷;(6)凝血功能无异常，血小板计数(PLT) 100×109/L;(7)颅脑CT或MRI证实并排除出血;(8)符合1995年全国第四次脑血管病学术会议关于急性脑梗死的诊断标准[2];(9)治疗方案中有以下一项者：①普通肝素联合奥扎格雷钠;②普通肝素联合奥扎格雷钠和灯盏花素;③普通肝素联合灯盏花素;④奥扎格雷钠联合灯盏花素。

　　1.3 排除标准

　　(1)有颅内出血史;(2)有出血倾向或Plt<100×109/L;(3)严重心肝肾功能不全或严重糖尿病史;(4)梗死面积大于半球的1/3;(5)妊娠;(6)病例数据不全者。

　　1.4 治疗方法

　　A组：普通肝素联合奥扎格雷治疗;B组：普通肝联合奥扎格雷钠和灯盏花素治疗;C组：普通肝素联合灯盏花素治疗;D组：奥扎格雷钠联合灯盏花素治疗。各药物用法如下：普通肝素钠(天津生物化学制药厂) 12 500单位加入到0.9%氯化钠溶液500 ml中，以40 ml/h速度用微电脑输液泵持续泵入。治疗前观测凝血功能，之后每8 h测活化部分凝血酶时间(APTT)，据此调整滴速，使APTT在24 h内达到基础值的1.5～2.5倍(肝素化)后维持5～7 d。若 2.5倍，立即减慢滴速，密切观察患者有无各种出血现象;酌情给硫酸鱼精蛋白50 mg缓慢静脉推注。奥扎格雷钠80 mg加入到0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注，1次/ d，连用14 d。灯盏花素 15 ml加入到0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注，1次/ d，连用14 d。余治疗根据病情给予脱水、控制血压、血脂、神经保护、对症支持等治疗。

　　1.5 观察指标

　　(1)改善率：采用美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)进行评测，改善率=(入院评分-出院评分)/入院评分×100%。(2)疗效：按照1995年全国第四次脑血管病学术会议通过的神经功能缺损评分标准[3]基本痊愈：患者神经功能缺损评分减少90%～100%;显著进步：神经功能缺损评分减少46%～89%;进步：神经功能缺损评分减少18%～45%;无变化：神经功能缺损评分减少18%以下;恶化：神经功能缺损评分增加18%以上。显效率=基本治愈+显著进步，总有效率=基本治愈+显著进步+进步。(3)不良事件发生率。

　　1.6 统计学分析

　　应用SPSS17.0统计软件，计量资料以±s表示，或以四分位数间距P50(P25，P75)表示，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。表1 4组一般资料比较

　　2 结果

　　2.1 4组神经功能缺损评分比较

　　出院后神经功能缺损评分，A组与B组均低于C组与D组，C组又低于D组，差异有统计学意义(P>0.05)，而A组与B组差异无统计学意义(P>0.05)。改善率比较，A组与B组均高于C组与D组，且C组又高于D组，差异有统计学意义(P<0.05)，而A组与B组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。表2 4组神经功能缺损评分比较

　　2.2 4组疗效比较

　　显效率比较，A组与B组均优于C组与D组，C组优于D组，差异有统计学意义(P<0.05)，而A组与B组差异无统计学意义(P>0.05);总有效率比较，A组与B组均优于C组与D组，差异有统计学意义(P<0.05)，而A组与B组之间，C组与D组差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。表3 4组疗效比较

　　2.3 不良事件

　　A组出现牙龈出血、尿血3例。B组皮肤瘀血、尿潜血阳性2例。C组病情恶化2例，复查CT，其中1例见脑干梗死后点状出血，1例为多发脑梗死患者出现丘脑出血，破入脑室。D组病情恶化3例，其中脑干梗死后点状出血2例，小脑梗死后出血1例。4组不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

　　3 讨论

　　普通肝素钠的作用机制主要通过与抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)结合，增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激酶的形成;阻止凝血酶原变为凝血酶;抑制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。普通肝素抗凝用来治疗急性期脑梗死已有多年，美国、香港、欧洲等医疗机构做过一些样本数较大的有关抗凝的临床试验，其中由37个国家467家医院参与的大规模国际卒中试验(Interntional stroke trial，IST)影响较大，对发病48 h以内的19 435名急性脑梗死患者研究发现，普通肝素给药组(分为大剂量组12 500 U，和小剂量组5 000 U)较非肝素给药组比较，急性期(14d以内)脑梗死的再发率有意义降低(2.9%比3.8%)，显示了肝素治疗急性脑梗死的有效性，而出血发生率各为1.2%和0.4%，肝素组高。6个月后观察2组死亡及需要介助者各为62.9%及62.8%差异无统计学意义(P>0.05)。结果认为肝素可降低卒中的早期复发，但出血的风险也同时增加，但对脑梗死预后的作用不大[4]。IST的临床试验结果，对我国脑血管病的防治指南中抗凝治疗方案的制定也产生了较大的影响，2004年中国脑血管病防治指南中建议一般脑梗死患者不推荐常规立即使用抗凝剂[5]。第5版、第6版神经病学本科教材又延续了这种观点。结果造成医学界对普通肝素治疗急性脑梗死产生了不求无功，但求无过的畏惧心理,实际上国内尚缺乏多中心随机平行对照的大样本的临床试验。我科参照了王辰主编的《肺栓塞》中的抗凝治疗方案[6]并结合脑梗死的自身特点制定了使用普通肝素的用法、剂量、疗程、不良反应的及时识别和处理措施，这些方面与IST相比有很大的差别。经过近8年来大范围的应用普通肝素微量持续静脉给药早期治疗急性脑梗死数千例，我们积累了丰富的经验，严谨的临床观察结果显示只要使用方法规范和得当，疗效是确切的，与常规治疗相比能降低病死率，改善远期生活质量，大家最为关心的出血并发症没有增加，尤其未出现1例因脑出血而加重致残、致死的。因此该疗法是比较安全的[7]。

　　奥扎格雷钠为高效、选择性血栓素合成酶抑制剂，通过抑制血栓烷A2(TXA2)的产生及促进前列环素(PGI2)生成而改善两者间的平衡失调，具有抗血小板聚集和扩张脑血管作用[8]。能抑制大脑血管痉挛，增加大脑血流量，改善大脑内微循环障碍和能量代谢异常。经临床试验证明奥扎格雷钠治疗急性脑梗死是有效和安全的[9，10 ]。

　　为了进一步寻求普通肝素联合其他方法治疗急性脑梗死的最优方案，找出最佳组合。经过严格的科研设计，回顾性的分析资料显示，出院后神经功能缺损评分、改善率、显效率方面比较，A组与B组均优于C组与D组(P<0.05)，且C组又优于D组(P<0.05)，而A、B两组之间差异无统计学意义(P>0.05);总有效率比较，A组与B组均优于C组与D组，而A、B 2组之间，C、D 组间差异无统计学意义(P>0.05)。从而说明普通肝素联合奥扎格雷钠、普通肝素联合奥扎格雷钠和灯盏花素两种治疗方案在疗效上是最佳的，其中普通肝素在治疗中起主要作用。另一方面从经济、疗效角度综合考虑，普通肝素联合奥扎格雷钠的组合是最佳的，其安全性也是比较好的。关于普通肝素、奥扎格雷钠联合应用的药物相互作用，药理机制有待研究。

　　【参考文献】

　　1 王志勇，王利春，戈杰英.肝素不同剂型和用法治疗急性脑梗死的临床研究.中国急救医学，2008，28：122124.

　　2 中华神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志,1996,29:379380.

　　3 中华医学会.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995).中华神经科杂志,1996,29:381382.

　　4 Internation sroke Trial Collaborative.The Internation sroke Trial(IST).A randomized trial of aspirin,subcutaneous heparin,both,or neither among 19345 patients with acuter ischemic stroke.Lancet,1997,349:1569.

　　5 饶晓俐主编.中国脑血管病防治指南.第1版.北京：人民卫生出版社，2004.5455.

　　6 王辰主编.肺栓塞.第1版.北京：人民卫生出版社，2003.285293.

　　7 王志勇，王利春，戈杰英，等.普通肝素微量持续静脉滴注治疗急性脑梗死的临床研究.中国卒中杂志，2006，11：768771.

　　8 王冰.奥扎雷钠治疗急性脑梗死疗效观察.河北医药，2009，31：25992600.

　　9 黄兴汉.奥扎格雷钠对脑梗死患者血流变学影响.山东医药，2002，42：40.

　　10 王欣.奥扎格雷钠治疗急性脑梗死的疗效观察.中国实用神经疾病杂志，2008，11：5253.