凝血功能检查在原发性肝癌中的临床意义

　　作者：付应峰, 江 斌, 史秀岩, 兰明银, 李 恒, 赵艳梅 作者单位：郧阳医学院附属太和医院普外科，湖北 十堰 442000

　　【关键词】 原发性肝癌;凝血;纤溶蛋白溶解

　　肝脏是机体代谢的重要器官,也是凝血因子合成的重要场所, 而恶性肿瘤细胞由于自身异常物质分泌、侵袭、转移等因素对患者止凝血功能造成巨大的影响[1]。为探讨肝癌患者凝血及抗凝指标与肝癌病情的关系, 我们对246例肝癌患者常规凝血项目凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原时间国际标准化指数(international normalized ratio,INR)进行检测,结果报道如下。

　　1 对象和方法

　　1.1 对象

　　原发性肝癌246例,均为我院2000年1月-2005年12月期间所收治的病人。其中男133例,女113例。年龄19～77岁,平均45.70岁。所有病例均经临床及影像学检查(B超、CT等)确诊为肝硬化或加上AFP确诊为肝癌，若术前AFP正常，经手术后病理证实为原发性肝癌，无口服抗凝药物病例。肝癌的大小以CT报告而确定。门静脉血栓以影像学检查(B超、CT等)而确定。按ChildPugh分级法:A级15例，B级96例，C级119例。设正常健康对照组(NC)33例,均为门诊体检人员，其中男性17例,女性16例,平均年龄43.18岁。无血栓及出血性疾病,检测前两周内未服任何药物。

　　1.2 方法

　　⑴标本采集:清晨空腹采静脉血,凝血4项用109 mmol/L枸椽酸钠1∶9抗凝,2 500 r/min离心15 min。均于3 h内检测。⑵检测方法:PT、APTT、FIB、TT测定采用Sigma全自动血凝分析仪。

　　1.3 统计学处理

　　使用SAS6.04统计分析软件包进行分析,计量资料用(x±s)表示,组间比较采用t检验或用方差分析,P<0.05有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 凝血功能检测结果与肿瘤大小

　　本组肝癌病人共246例,其中微小肝癌15例(6.1%),小肝癌96例(39.0%),大肝癌119例(48.4%)，巨大肝癌16例(6.5%)。表1显示,肝癌各组与对照组比较,FIB明显增加,PT除微小肝癌和小肝癌组外明显延长,APTT和TT除微小肝癌组外也明显延长，INR大肝癌组和巨大肝癌组明显增加。肝癌各组间采用单因素方差分析比较,各组间均差异明显。

　　2.2 有、无门静脉癌栓组间凝血功能检测值比较

　　在肝癌中无门静脉癌栓组与合并门静脉癌栓组比较PT、INR、APTT和FIB值差异均有显著意义(P<0.05),TT值差异无显著意义(见表2)。

　　2.3 肝功能分级组间凝血功能检测值比较

　　肝功能A级患者与B级患者PT、FIB和APTT相比有差别(P<0.05);肝功能A级患者凝血功能与C级患者相比PT、FIB、INR、TT和APTT均有差别(P<0.01和P<0.05),肝功能B级和C级患者PT、FIB、INR、TT和APTT比较有差别(P<0.05)(见表3)。

　　2.4 凝血功能检测结果与肝癌合并肝硬化

　　肝癌合并肝硬化组与肝癌组比较PT、INR、APTT、TT和FIB值差异均有显著意义(P<0.05),INR值差异无显著意义(见表4)。表1 正常对照组和各类大小不同肝癌组凝血功能检测值比较表2 有、无门静脉癌栓组间凝血功能检测值比较表3 肝功能分级组间凝血功能检测值比较表4 肝癌患者有、无肝硬化组间凝血功能检测值比较两组间比较*P<0.05

　　3 讨论

　　恶性肿瘤患者存在明显的止凝血功能紊乱。止凝血功能紊乱反过来又促进肿瘤的生长浸润和转移[2]。而肝脏是除钙离子及因子VⅡa链以外的所有凝血因子及抗凝物质ATⅢ的重要合成场所。一方面,肿瘤细胞激活凝血因子,另一方面肝细胞的破坏又造成凝血因子及抗凝成分的合成不足。因此，肝癌更易引起止凝血功能紊乱。本研究显示, 肝癌癌灶增大, PT除微小肝癌和小肝癌组外明显延长,APTT和TT除微小肝癌组外也明显延长，INR大肝癌组和巨大肝癌组明显增加。肝癌癌灶小时,由于癌肿只存在局部,肿瘤外有假包膜形成[3],加之肝脏代偿能力非常强,各凝血因子活性减少并不明显。另外肿瘤细胞恶性增殖,分泌癌促凝物质如组织因子[3], 微小肝癌和小肝癌患者PT、APTT、TT与正常组比较均无显著性差异,有的患者甚至缩短,表现出肿瘤病人典型的高凝状态。原因主要为肿瘤细胞释放过多的组织样因子及癌性促凝物。说明早期肝癌患者机体凝血、纤溶系统均处于激活状态。这提示我们对早期肝癌患者要注意预防高凝,并适当应用抗纤溶药物,这不仅可减少临床上出血并发症的发生,并且有可能会阻止或缓解肿瘤细胞的浸润。纤维蛋白原是血浆中分子量最大的一种急性反应性蛋白质, 我们观察发现肝癌癌灶增大, FIB则明显升高。恶性肿瘤患者血浆FIB增高的机制[4]可能是:⑴肿瘤细胞进入血液循环后,与内皮细胞、血小板等相互作用,释放生物活性物质,促使血小板激活;而血小板被激活时,其α颗粒含有的FIB等分子可释放进入血液循环,参与肿瘤的转移。血小板还可分泌富组氨酸糖蛋白(HRG),HRG与FIB结合,阻止纤维蛋白原向纤维蛋白的转变。⑵恶性肿瘤细胞可分泌血管生成因子,使实体肿瘤的微血管丰富,血液循环中形成的癌栓,可以导致血液循环瘀滞,在FIB水平已升高的基础上,易形成血栓,而继发性纤溶亢进所生成的纤维蛋白原降解产物(FDP),又能反馈性地刺激血浆FIB增高。这提示FIB是肝癌发展程度较敏感的指标。

　　门静脉癌栓(Portal vein tumor thrombosis,PVTT)是肝癌患者术后转移或复发的重要因素，严重影响肝癌的预后。本组资料显示PVTT形成与肝癌患者的凝血功能检测异常有明显相关性。程树群[5]报道癌栓患者引起上消化道出血,可能并非主要与食管胃底静脉曲张伴破裂有关系,这说明PVTT形成与肝功能以及凝血功能异常有一定程度的相关性。这为临床防治门静脉癌栓并发症的发生,对出血后的抢救处理都提供了有益的参考价值。对癌栓晚期患者,保肝治疗仍为首选;同时也要注意纠正凝血功能异常。我们比较了凝血功能检测结果与肝功能分级，结果提示凝血功能异常与肝功能损害密切相关。ChildPugh肝功能分级是国际上通用的反映肝功能状况的分级标准。本研究测定PT、APTT、FIB、INR,结果显示肝功能A级凝血功能基本正常,C级中PT、APTT、TT均较A、B级延长,FIB下降,说明肝功能状况与凝血功能改变密切相关,肝功能分级愈差,凝血障碍愈明显。本组患者随着肝功能变差,PT和APTT显著延长。除此之外,患者的FIB浓度也随肝功能的恶化而逐渐降低,提示患者体内存在纤溶活性增高的状态。这表明患者的凝血功能障碍与肝细胞受损程度密切相关,凝血功能越差,出血等并发症可能性越大。

　　分析是否合并有肝硬化的两组患者的凝血功能检查，显示合并有肝硬化PT、APTT值明显延长,FIB浓度明显降低。这与肝细胞受损范围和程度有关,也提示随着肝癌病情的发展,累及更多的肝细胞,严重损伤肝脏功能,导致肝脏合成各凝血因子严重不足。肝癌病人FIB一旦持续减少,提示肝癌的发展有可能受到抑制。在检测中还发现PT、APTT、TT延长的病人,其FIB都减少。虽然肝硬化患者的血浆FIB含量明显低于正常值， 但是肝细胞癌合并肝硬化患者的血浆FIB含量呈现不同情况， 有的接近正常值，有的高于正常值， 进一步表明血浆FIB含量的升高和肝细胞癌之间有直接的相关关系。因此临床上一旦出现肝硬化患者血浆FIB含量由低向高呈增加趋势时，不能仅仅考虑病情的好转， 相反可能是肝癌病变进一步发生恶化， 应给以高度重视。

　　总之,本研究提示,肝癌患者可能出现复杂的凝血、抗凝、纤溶系统的改变。总体的高凝与抗凝功能降低,纤溶功能低下与继发纤溶亢进,可交替出现于疾病的各个阶段。而肝癌患者的凝血功能障碍与肝细胞受损程度密切相关，在早期应注意抗凝治疗。另外，凝血功能检查能一定程度上监测肝癌患者的病情变化。

　　【参考文献】

　　[1]Boccaccio C, Medico E.Cancer and blood coagulation[J].Cell Mol Life Sci,2006,63(9):1 024-1 027.

　　[2]Belting M, Ahamed J, Ruf W.Signaling of the tissue factor coagulation pathway in angiogenesis and cancer[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(8):1 545-1 550.

　　[3]徐献群,杜 艳,刘 芳.原发性肝癌凝血及抗凝指标检测结果分析[J].肿瘤防治研究,2002,29(6):471-473.

　　[4]刘秀巧,王淑娟,吴振茹,等.恶性肿瘤与高纤维蛋白原血症[J].中华肿瘤杂志,2002，24(1)：51-52.

　　[5]程树群,吴孟超,陈 汉,等.肝癌伴门静脉癌栓形成与食管胃底静脉曲张程度及出血的关系[J].中华普通外科杂志,2004,19(5)：289-291