胃肠道间质瘤的临床诊断与治疗

　　作者：王海波，周岩冰，兰军良，周宽德 ，孙明辉　(青岛大学医学院附属医院普外科，山东 青岛 266003; 青岛市商业医院普外科)

　　[摘要]目的 探讨胃肠道间质瘤(GIST)的临床诊断和治疗方法。方法 收集我院31例手术治疗的GIST病人的临床资料，对其病理、临床诊断和治疗方法进行分析。结果 本组病人平均发病年龄为52.3岁。男女发病无明显差异。本病临床表现无特异性，但临床常以消化道出血、疼痛多见。消化内镜、B超、CT等检查可发现肿瘤，免疫标记物CD34、CD117在GIST中有较高表达，通过病理组织学及免疫组化检查可明确诊断。本组病人均行手术治疗。结论GIST病人术前消化道症状无特异性 ，明确诊断较困难，CT检查因其具有分辨力高、组织对比好的优势，对间质瘤的定位诊断有重要作用。手术切除肿瘤为主要治疗方法，术后放、化疗的效果难以肯定，靶向治疗前景乐观。

　　[关键词] 莱迪希细胞瘤;诊断;治疗结果

　　CLINICAL DIAGNOSIS AND TREATMENT OF GASTROINTESTINAL STROMAL SARCOMAS

　　WANG HAI-BO，ZHOU YAN-BING，LAN JUN-LIANG， et al

　　(Department of General Surgery， The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical Col-lage， Qingdao 266003， China)

　　[ABSTRACT]ObjectiveTo study the clinical diagnosis and treatment of gastrointestinal stromal tumor (GIST). Me- thodsThe clinical data which included pathology， diagnosis and treatment of 33 patients with GIST were analyzed. Results The average age of onset was 52.3 without great sex differences. No specificity in manifestations was noted in this disease， but gas-trointestinal hemorrhage and/or pain were commonly seen. Tumors could be detected by digestive endoscopy， CT， or ultrasonogra-phy. The immunological markers CD34 and CD117 were highly expressed in GISTs . The diagnosis could be confirmed by histology and immunohistollogy. All the patients in this study were treated surgically. ConclusionMaking a definite diagnosis of GIST be-fore operation is usually difficult as lack of specific digestive symptoms. CT scan plays an important role in tumor localization as it has a high resolution power and better tissue contrast. Resection of the tumors is the main treatment for this disease. The effects of post-operative radiotherapy and chemotherapy are uncertain. The outlook of targeted therapy will be optimistic.

　　[KEY WORDS]leydig cell tumor; diagnosis; treatment outcome

　　胃肠道间质瘤(GIST)是一组起源于胃肠道肌层的间叶性肿瘤，传统上大多将它诊断为平滑肌源性或神经源性肿瘤。近年来的研究表明，此类肿瘤并不同于真正的平滑肌瘤和神经源性肿瘤，而是一种非定向分化的间质细胞肿瘤。我院自2000年1月～2005年3月收治了31例GIST病人，为进一步提高对GIST的认识，现就其临床诊断、治疗等回顾分析如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 我院共手术治疗并经病理及免疫组化染色确诊GIST病人31例，男17例，女14例;年龄30～75岁，平均52.3岁。病变位于胃18例，空肠5例，回肠4例，结肠3例，直肠1例，其中胃间质瘤致肝转 移2例。

　　1.2 方法

　　1.2.1术前诊断方法 本组31例均行B超或CT检查。18例胃间质瘤术前均行内镜检查，13例行X线钡餐造影。9例小肠间质瘤中，行X线全消化道钡餐造影者7例。3例结肠间质瘤及1例直肠间质瘤均行纤维结肠镜检查。

　　1.2.2治疗方法 本组31例均行手术切除治疗。全部病例未行放疗。31例中，10例行全身化疗，5例采用格列卫治疗。

　　1.2.3病理学诊断方法 按照其病理学形态，以AMIN提出的标准分为3类，即良性、交界性或低度恶性、恶性[1]。分类时同时参考瘤细胞的丰富程度、异形性、有无坏死、侵犯周围组织的情况及有无转移等。选用CD117、CD34判断免疫组化结果。

　　2 结果

　　2.1 临床表现 GIST的临床表现多样，胃间质瘤有腹胀、腹痛11例，呕血3例，黑便13例，贫血14例，恶心、呕吐5例，扪及腹部包块3例，无症状1例。病变位于胃部的病人，多以黑便伴贫血为主要表现。肠间质瘤中，有非特异性腹痛6例，贫血10例，便血2例，扪及腹部包块8例，大便习惯改变1例，肠梗阻2例。小肠及结肠间质瘤以腹部包块伴贫血为主要表现。直肠间质瘤以便血及大便习惯改变为主要表现。

　　2.2 术前诊断结果 胃间质瘤病人均行内镜检查，表现为黏膜下包块11例，黏膜溃疡及黏膜隆起5例。内镜病理活检确诊为胃间质瘤2例，误诊为胃癌1例，其他病理结果为黏膜慢性炎症。CT检查发现胃部类圆形包块12例，考虑为胃间质瘤3例;X线钡餐造影10例，表现为外压性改变7例;B超检查12例，提示腹腔胃占位11例。肠间质瘤术前行BUS检查8例，CT检查6例，11例发现腹腔内包块。行全消化道钡餐检查6例，5例诊断为小肠肿瘤。纤维结肠镜检查4例，结肠镜发现黏膜下占位3例，其中单纯黏膜下占位1例，黏膜面糜烂1例，溃疡伴黏膜下包块2例。2例钡灌肠检查诊断为结肠癌待排。

　　2.3 病理结果 按照病理学形态，以AMIN提出的标准，31例标本中，良性9例，交界性或低度恶性10例，恶性12例。另外，行CD34检查25例，阳性18例，阳性率为 72.0% ;行CD117检查15例，阳性11例，阳性率为73.3%。

　　2.4 治疗结果 本组病例均行手术治疗。2例为复发病例，其中1例为第1次复发，病史4年;1例为第2次复发，病史7年。2例均为肝转移。胃恶性间质瘤术中见病变位于胃底8例，胃体6例，胃窦4例，其中1例肿瘤侵犯胰腺，1例侵犯横结肠;病变表现为腔内型8例，腔外型6例，腔内外型4例;16例未发现区域淋巴结受累。手术行胃部分切除术9例，全胃切除术2例，根治性胃大部切除术7例，其中联合脏器切除3例，1例胃间质瘤并肝转移者术后行介入化疗。肠间质瘤13例，均为单发病灶，小肠部分切除9例，结肠部分切除3例，直肠根治性切除(Dix-on)1例。对12例恶性间质瘤中8例术后辅以无规则化疗，其中5例采用格列卫治疗。所有病例未行放疗。

　　3 讨论

　　GIST是一种发生于消化道的少见的肿瘤，它属于间叶肿瘤的一种。1983年，MAZUR等[2]根据肿瘤的分化特征首先提出GIST这一概念。临床病理学研究表明，GIST可能起源于胃肠间质具有未定向分化的星形胶质细胞，有着特殊的免疫表型及组织学特点，具有多向分化的特征，可以向平滑肌、神经分化或不定向分化，其生物学特性难以预测，是一种具有恶性潜能的胃肠道黏膜下肿瘤[3]。GIST发病率约为1/10万～2/10万，约占全部胃肠道肿瘤的1%～3%，占全部软组织肉瘤的5%，其发病的性别差异无显著性，可见于任何年龄、任何部位。但主要发生在中老年人，通常以50～70岁为高峰年龄组。常发生于胃，占50%～70%，其次为小肠，占20%～30%，其余的主要在结直肠[4]。本组临床特点与报道相似。本病无特殊症状，临床明确诊断十分困难。特别是早期瘤体不大，未引起明显症状者。病情较严重时则出现消化道出血(呕血或便血)、贫血、腹胀痛、腹部包块和肠梗阻症状，肿瘤坏死亦可引起腹腔内感染。部分病人没有临床症状，在作常规体格、内镜、影像学检查时发现。临床症状与病灶大小、部位相关。另外，GIST在整个消化道的临床表现是由其独特的生物学特性决定的。GIST一般在消化道内呈腔内生长，那些直径较大的肿瘤在临床上可以表现为坏死、出血及类似溃疡的症状;而直径较小的在临床上一般少有症状，因而容易被误认为是良性肿瘤。大多数GIST有假性包膜，大约有95%肿瘤呈孤立性包块，而其中有10%～40%的包块已浸润周围组织。因GIST来源于间质，故恶性间质瘤的转移方式主要为局部浸润和血行转移，临床上多发现肝转移，淋巴结转移罕见。本组12例恶性GIST中4例有周围脏器侵犯，2例肝脏转移，全组病例中病理及术中仅发现1例腹腔内淋巴结转移。与其他胃肠道肿瘤相似，内镜和影像学检查有助于GIST诊断。常用检查方法为内镜、钡餐、内镜超声、CT、BUS及MRI等检查。内镜检查和X线检查是最基本的术前检查，对肿瘤的部位和大小诊断较准确。GIST内镜或肠镜下表现为黏膜下包块，表面可光滑，但中心亦可坏死形成溃疡，因肿瘤位于黏膜下，活检时难以取到实质标本或早期病变，仅取得肿瘤部位的黏膜，难以作出定性诊断。消化道钡餐造影阳性征象有圆形、类圆形或分叶状充盈缺损及黏膜龛影、裂隙征、周围肠管受压推移等。CT可清晰显示胃肠道管腔、管壁及周围组织结构的形态，对间质瘤的定位有重要作用。本组CT检查19例中，对17例GIST定位准确，内镜超声检查除发现病变之外，难以作出定性诊断。所以，GIST术前明确诊断较困难，确诊往往依靠手术切除。本组31例中仅5例术前明确诊断为胃间质瘤。最近有国外文献报道经内镜超声引导下细针穿刺活检术前可确诊[5]。一些作者建议采用细针穿刺活检，认为可以提高术前的确诊率。单凭临床表现、影像学检查，一般不能确诊GIST，最终诊断有赖于术后标本的病理学检查和最具有特征的免疫组化检查。近年来研究显示，具有特异性和实用意义的诊断标准是免疫组化检测CD117和CD34，GIST中CD117阳性率为81%～100%，CD34阳性率为56%～82%[6]。不管瘤细胞形态特征如何，GIST中CD117表达主要为胞质强阳性。本组CD117、CD34的阳性率与文献报道结果相符。GIST良恶性的判断并非容易，目前还没有一个肯定标准对所有病例准确区分良恶性，因为这些参照指标存在良恶性交叠现象。GIST本身就是未定向发展，包含良性至明显恶性。临床也见到良性间质瘤切除术后若干年发生远处转移。正是GIST有着如此多样的生物学特性，关于GIST肿瘤的生物学行为我们认为不能以简单的良恶性来评定。目前，国外的学者一般主张以肿瘤的潜在恶性程度来评定GIST。通常认为恶性指标有:①肿瘤具有浸润性，出现局部黏膜及肌层浸润和邻近器官的侵犯;②肿瘤出现远近脏器的转移。潜在的恶性指标有:①肿瘤体积，即胃间质瘤直径>5.5 cm，肠间质瘤直径>4 cm;②核分裂象，以高倍镜视野观察，即胃间质瘤>5/50 HPF，肠间质瘤≥1/50 HPF;③肿瘤出现坏死;④肿瘤细胞有明显异形性;⑤肿瘤细胞生长活跃，排列密集。当肿瘤具备上述一项恶性指标及以上，或两项潜在恶性指标时，则为恶性GIST;仅有一项潜在恶性指标时，则为潜在恶性GIST或称交界性GIST;而没有上述指标者，则为良性GIST。一般认为免疫组化标记物与良恶性无关。近年更多学者认为，GIST基本都具有潜在的恶性，只是程度不同而已。其恶性危险度分级可以肿瘤直径和核分 裂数划分，这一点对外科医生尤其重要。本文按照AMIN提出的标准，同时参考瘤细胞的丰富程度、异形性、有无坏死及浸润情况等，将GIST分为良性、低度恶性或交界性、恶性3类，符合多数学者们的观点，且较为简单、容易掌握。本组31例中，良性9例，低度恶性或交界性10例，恶性12例，与文献报道基本相符。有研究结果认为，GIST的良性、交界性及恶性病例的分布与部位有关，GIST发生在胃或肿瘤直径小于5 cm者常为良性，发生于小肠、体积大的多为恶性。由此看来，肿瘤发生部位与良恶性性质密切相关[7]。手术切除是GIST主要的治疗方法，手术方式决定于肿瘤大小、部位，而且比较一致的观点认为切除在于完全，不在于大范围清扫。事实上GIST极少有淋巴结转移，本组31例病人中，仅1例有淋巴结转移。远处转移多为腹膜腔和肝脏。国内外资料表明，只要完全切除就可以，不必广泛切除或清扫淋巴结，因为本病主要是接种和血行转移，特别是肝转移。手术的规范合理性是影响疗效的重要方面，手术时必须注意以下问题:①完整切除肿瘤是提高疗效的关键;②术中要避免肿瘤破溃并做到无瘤操作;③根据肿瘤大小、性质、部位、年龄及全身状况综合考虑确定手术切缘及切除范围。建议肿瘤直径< 3 cm者可 行局部或楔形切除，直径3～5 cm者根据所在部位楔形切除或胃大部切除，直径>5 cm的行根治性胃大部切除术。考虑恶性时一定要清扫大网膜，切除边缘要达到肿瘤外5 cm。完整切除肿瘤病灶的病人5年生存率可达42%，行肿瘤姑息性切除的病人5年生存率仅9%，未证实放疗或化疗有显著疗效[8]。因为本病倾向于复发和转移，所以临床也应用放疗、化疗作为辅助治疗，但效果极不理想，几乎没有任何治疗成功的报道。文献报道50例恶性GIST切除术后，其中10例作辅助化疗，但均出现复发。辅助性的放疗对GIST收效甚微。GIST对于化疗、放疗均不敏感。所以，长期以来GIST的治疗效果没有明显的提高。近期有研究报道，格列卫可以阻止C-Kit将磷酸基从ATP上转移，从而中断信号传导，抑制间质瘤细胞增殖，促进其凋亡[9]，因此，可将其用于治疗CD117阳性的GIST，可望为GIST的治疗带来新的前景。本组应用5例，瘤体明显较前缩小。

　　综上所述，GIST作为一种疾病概念尚有许多问题需深入研究。比如组织发生、术前术中的定性诊断、复发转移的预测和防治以及综合治疗的有效手段和药物研制等。伊马替尼的问世无疑揭开了GIST治疗新的一页，但仍然有很多问题还需继续努力才可能取得更大进展。

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