胃肠道间质瘤患者预后多因素分析

　　作者：卢明东，张毅，郑志强，游涛，俞耀军 作者单位：(温州医学院附属第二医院 普外科，浙江 温州 325027)

　　【摘要】 目的 ：探讨胃肠道间质瘤(GISTs)的临床病理特征和预后。方法 ：分析42例胃肠道间质瘤患者的临床病理资料和随访资料，免疫组化法检测CD117、CD34、VIM、S100和Ki67，分析各因素与预后的关系。结果：单因素分析显示：GISTs患者的预后与肿瘤大小、肿瘤部位、手术方式、Ki67标记指数和核分裂像均有关(P <0.05);多因素生存分析表明，细胞核分裂像和手术方式是GISTs预后的独立因素(P <0.05)。结论 ：手术方式的选择和核分裂像计数是影响预后的独立因素，但要准确判断其预后，我们要结合各临床病理因素综合考虑。

　　【关键词】 胃肠道间质瘤;免疫组织化学;多因素分析;预后

　　Multivariable analysis of prognosis in the GISTs patients LU Ming-dong，ZHANG Yi，ZHENG Zhi-qiang，YOU Tao，YU Yao-jun. Department of Surgery，the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou， 325027

　　Abstract: Objective: To investigate the clinic and pathologic characteristics and prognostic factors of GISTs. Methods: The

　　clinic and pathologic data of 42 patients with GIST were reviewed， and followed-up to study the correlation between clinic and pathologic characteristics and the prognosis. Results: Univariate analysis indicated that the tumor size， primary location， surgical modality，Ki67 expression and mitotic counts were significant predictors of survival (P <0.05). Multivariable survival analysis revealed that mitotic counts type and surgical modality were independent prognostic factors of GISTs (P <0.05). Conclusion: The mitotic counts type and surgical modality were significant prognostic factors in patients with GISTs. To evaluate the prognosis of GISTs， multiple parameters should be incorporated to reach an appropriate opinion on the prognosis of GISTs.

　　Key words: gastrointestinal stromaltumor;immunohistochemistry ;multivariable survival analysis ;prognosis

　　胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一类非定向分化的胃肠道间叶细胞肿瘤，过去常被诊断为胃肠道平滑肌瘤或神经鞘瘤;1983年Mazur和Clark[1]发现并命名了这一肿瘤——间质瘤。近年来，随着免疫组织化学、电镜以及分子生物学技术的迅速发展，至1998年，随着c-kit基因突变的发现，GISTs的概念被广泛接受。现根据我院收治的患者临床、病理资料，分析其预后影响因素，以期对以后的治疗和预后判断提供经验参考。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 收集我院2001年1月-2006年1月收治的胃肠道间叶来源的肿瘤病例的病史和病理资料，经阅片和免疫组化CD117、CD34检查，诊断为GISTs的共42例，其中男25例，女17例，年龄12～89岁，中位年龄56岁。其中胃间质瘤16例，小肠间质瘤26例。主要临床表现为腹部不适或腹痛者14例(占33.3%)，腹部包块8例(占19.0%)，消化道出血11例(占26.2%)，梗阻2例(占4.8%)，表现为消瘦、大便性状改变者2例(占4.8%)，无症状而于体检或其他手术时发现异常者5例(占11.9%)。肿瘤直径：1～20 cm，直径>5 cm者19例，直径<2 cm者5例。

　　所有肿瘤组织标本均取自手术切除标本，并经组织病理学检查证实。诊断符合Sircar等[2]提出的诊断标准：①组织学呈梭型或上皮样肿瘤细胞;②免疫组化染色示CD117阳性，或CD117阴性而CD34阳性，伴平滑肌、神经分化或无分化。

　　1.2 免疫组化检测 标本经4%甲醛固定，酒精梯度脱水，常规石蜡包埋、切片，行HE染色和免疫组化染色(EnVision法)，标记抗体为CD117、CD34、波形蛋白(vimentin)、S-100和ki67。CD117抗体购自Santa Cruz公司，其余试剂均为Dako公司产品。肿瘤细胞质或细胞核呈棕色且背景清晰为表达阳性。Ki67表达于瘤细胞核上，当相应抗体染色出现在肿瘤细胞中，显现出棕色时则为阳性;每例切片选择染色良好的肿瘤区域，用日本欧林巴斯光学显微镜(BH22型，目镜×10，物镜×40)观察，计数1 000个肿瘤细胞，以阳性细胞数为分子，计算出Ki67的阳性百分比。

　　1.3 随访 随访采用门诊复查和电话进行，全部病例得到随访，随访率为100%，随访时间5～70个月，中位随访时间49个月。生存时间为:自手术治疗之日至末次随访日或死亡的时间，以月为单位计算。

　　1.4 统计学处理方法 采用SPSS11.5统计软件进行分析。各标记物阳性率采用x2检验，生存率采用Kaplan-Meier方法计算;单因素分析各变量与预后关系采用Log rank检验，多因素分析采用Cox比例风险生存分析。

　　2 结果

　　2.1 免疫组化检测 42例肿瘤组织标本中，CD117、CD34、vimentin、S-100和Ki67的阳性表达分别为38例(占90.5%)、34例(占81.0%)、42例(占100%)、4例(占9.5%)和37例(占88.1%)，其中30例(占71.4%)同时表达CD117和CD34;进一步检测Ki67标记指数，>5%者18例(占42.9%)。不同肿瘤发生部位其免疫标记物的阳性率经x2检验差异无显著性(P >0.05)。

　　2.2 生存分析 分析GIST患者的临床病理因素与生存率的相关性，单因素分析显示：肿瘤大小、肿瘤部位、手术方式、Ki67标记指数和核分裂相计数均与预后有关(见表1)。

　　行根治术患者和部分姑息切除患者的1、3、5年生存率分别为94.4%、80.6%、61.1%和83.3%、33.3%、16.7%;核分裂相计数≥5个/50 HP患者和核分裂相计数<5个/50 HP患者的1、3、5年生存率分别为87.5%、50.0%、31.3%和96.2%、88.5%、69.2%。多因素生存分析表明，细胞核分裂相和手术方式是GIST的独立预后因素(见表2)。

　　不同手术方式和不同核分裂像计数水平之间的生存曲线比较(见图1和图2)，其生存率曲线在各个时间点分离明显。

　　3 讨论

　　准确识别GISTs预后的相关因素，在临床具有重要意义。有关GISTs预后的研究，各文献有不同报道。其原因可能与所研究的病例数较少、参数应用方法不一致、某些参数带有较大主观性甚至包含一些平滑肌或神经源性肿瘤在内等有关。

　　肿瘤大小和肿瘤原发部位在一定程度上影响着预后。在本次研究中，肿瘤大小不同和肿瘤原发部位不同经Kalpan-Meier统计分析提示其影响患者的预后(如表1所示)，直径≥5 cm患者预后较差，发生于小肠的GISTs患者预后亦差;但经多因素生存分析却发现其还不是影响GISTs患者预后的独立因素。肿瘤愈大，复发转移的概率越高，预后越差[3-4]，但在本研究病例中，近1/5患者的肿瘤直径≥5 cm，5年随访却未发生转移复发;而有些直径<5 cm的患者却早期出现复发，预后欠佳。可能为：不同医师间测量的准确程度有所差异，有较大主观性，而且标本固定前后测量肿瘤大小也会有所不同，肿瘤完整还是破裂后测量对于结果也有影响。因此，准确评估肿瘤大小的意义有待其测量方式标准化，尽量消除主观因素干扰。已往报道提示源于小肠的间质瘤预后较胃间质瘤差[5]，相对而言，目前我们对于小肠病变辅助检查手段有限，所以发生于小肠的肿瘤相对于胃或其他部位而言，不易早期发现，故而发生浸润转移较多，完全手术切除率较低，所以相对预后差。

　　不同手术治疗方式是影响GISTs预后的一个重要因素。经Cox生存分析显示行根治术GISTs患者与部分切除患者相比，其存活率和生存期明显高，两者差异有显著性(见表2)。这与国内外文献[5]报道和2003年5月美国临床肿瘤学会(ASCO)会议[6]报道的结果一致，提示手术治疗是疗效肯定的措施，也是目前唯一可能治愈该病的方法，对患者的生存期影响显著，本次研究就充分说明这一点(见图1)。因此，对于GISTs患者来说尽量争取根治手术治疗是根本。

　　对大多数GISTs病例而言，利用核分裂相计数和Ki67标记指数可比较准确地预测GISTs的预后。两者经Kalpan-Meier分析提示对患者预后判定有意义(见表1)，多因素分析显示核分裂相计数是影响患者预后的独立因素(见图2)。Trupiano等[4]认为核分裂相数目≥5个/50 HP的患者常伴复发或转移，预后差。Koh等[7]也研究发现细胞核分裂计数水平是影响GISTs预后的最重要因素。但不管是以上报道还是本次研究均显示，虽然核分裂相≥5个/50 HP是预后不良因素，但核分裂相<5个/50 HP的患者出现复发转移的绝非个别，故要准确判断预后，尚需结合其他指标。

　　Ki67是一种细胞增殖核抗原，反应细胞的增殖活性。在其他肿瘤中，Ki67高水平表达与不良的病理学特征和侵袭行为有关[8]。Seidal等[9]和Rudolph等[10]研究均提示Ki67对GISTs有较重要的预后意义，是有效的预后判断指标，与本次研究结果完全一致(见表1)。尽管核分裂相是一个很重要的预后因素，但判断核分裂相计数水平受制片质量和认识上差异的影响，具有一定主观性，且随着时间推移在显微镜下辨认核分裂相越来越不易[11]。由于Ki67标记指数与核分裂相都是反应细胞增值活性的指标，且有报道认为两者呈正相关[12]，因此可以考虑用Ki67标记指数替代核分裂相来预测GISTs预后。

　　关于性别对于预后的影响，有报道认为男性预后较女性差[11]，但本次研究两者无明显差别(P<0.05)，可能是与本次研究病例偏少有关，这也更加说明关于GISTs预后的影响因素相当复杂，需要综合各个相关因素一起考虑。

　　本研究结果提示核分裂相计数水平和手术方式是影响GISTs患者预后的独立因素，同时Ki67标记指数、肿瘤大小和肿瘤原发部位等亦影响患者预后，对肿瘤应力争行根治性手术切除。对于GISTs患者预后的影响因素，目前为止尚未有让人信服的大样本前瞻性研究结果报道，有待进一步多中心合作研究。

　　【参考文献】

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　　[4]Trupiano JK, Stewart RE, Misick C, et al. Gastric stromaltumors: a clinicopathologic study of 77 cases with correla-tion of features with nonaggressive and aggressive clinicalbehaviors [J]. Am J Surg Pathol, 2002, 26(6): 705-714.

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　　[12]孙梅,张兴义,邹洪杰,等.Cyclin D1、Ki67和Bcl-2在胃肠道间质瘤的表达及与其预后的关系[J].中华胃肠外科杂志,2005,8(6): 542-543.