晚期乳腺癌并发静脉血栓与血清同型半胱氨酸水平的关系

　　作者：陈心焕，闭永浩 作者单位：广西钦州市第二人民医院普通外科，广西钦州535000

　　【摘要】 目的 探讨晚期乳腺癌并发静脉血栓与血清同型半胱氨酸(Hcy)水平的关系。方法 调查了早期(A组，n=26)、转移性(B组，n=55)，健康女性(C组，n=21)中高Hcy血症的患病率。研究于诊断时或治疗之前采集血液样本，检测血浆中同型半胱氨酸的总水平(tHcy)及红细胞中叶酸(RCF)的浓度。结果 转移性乳腺癌女性tHcy水平呈显著性增高(P<0.01)，而早期乳腺癌女性组与健康女性组之间差异无显著性。转移性乳腺癌患者中并发上肢静脉血栓性疾病患者与未并发上肢静脉血栓性疾病患者相比tHcy水平呈显著性增高(P<0.01)。结论 晚期乳腺癌女性并发静脉血栓性疾病与高Hcy血症有密切关系。

　　【关键词】 乳腺肿瘤;静脉血栓形成;半胱氨酸

　　多年来认为晚期乳腺癌女性并发静脉血栓性疾病的危险因素为恶性肿瘤本身、大手术直接损伤、高血压、高脂血症、糖尿病、高黏滞血症及年龄等。近年来国际上研究更多的是血清同型半胱氨酸(Hcy)，并经研究证实它已成为晚期乳腺癌女性并发静脉血栓性疾病的独立因素，通过降低Hcy血症达到减少或预防晚期乳腺癌女性并发静脉血栓性疾病。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象

　　选择2006～2008年在我院普外科住院晚期乳腺癌及早期乳腺癌81例，早期(A组，n=26)、转移性(B组，n=55)乳腺癌女性，年龄(62.35±10.01)岁。①符合乳腺癌诊断标准[1]，并经病理细胞学诊断证实;②符合1988年国际抗癌联盟TNM分类及分期0～Ⅲ期。晚期乳腺癌术后同侧患肢并发静脉血栓18例(32.73%)，早期乳腺癌术后同侧患肢并发静脉血栓2例(7.69%)。选择健康女性(C组，n=21)作为对照组。

　　1.2 方法

　　1.2.1 血清Hcy的检测

　　于诊断时或治疗之前采集血液样本2ml，检测血浆中同型半胱氨酸的总水平(tHcy)及红细胞中叶酸(RCF)的浓度，tHcy采用酶联免疫试剂测定。

　　1.2.2 影像学诊断方法

　　采用腋静脉彩色多普勒超声检测，采用Philips ATL-5000彩色多普勒超声探测仪，探头频率5～12MHz。10例采用此方法确诊，3例采用腋静脉造影确诊，5例采用多普勒超声检查加用核磁共振仪检查确诊。18例均确诊上肢静脉血栓性疾病。

　　1.2.3 高tHcy血症的诊断标准

　　以目前较公认的参考范围5～15μmol/L为正常范围，>15μmol/L为高Hcy血症，16～30μmol/L为轻度，30～100μmol/L为中度，>100μmol/L为重度。

　　1.2.4 统计学方法

　　将各项检测指标数值输入计算机，利用SPSS 10.0软件包进行统计，所有变量以(±s)表示，两样本均数比较采用t检验，多个样本均数的比较进行方差分析，然后进行q检验，显著性界值为P<0.05。

　　2 结果

　　2.1 健康女性、早期乳腺癌及转移性乳腺癌女性的Hcy比较

　　与健康女性组、早期乳腺癌组相比，转移性乳腺癌女性tHcy水平呈显著性增高(P<0.01)。而早期乳腺癌女性组与健康女性组之间差异无显著性，见表1。表1 转移性乳腺癌及早期乳腺癌、健康女性tHcy的变化(略)

　　2.2 转移性乳腺癌组并发静脉血栓与未并发患者tHcy变化

　　18例转移性乳腺癌并发上肢静脉血性疾病患者血浆tHcy水平均明显超出正常上限，其血浆tHcy水平值为(72.8±5.8)μmol/L，37例转移性乳腺癌未并发上肢静脉血栓性疾病患者中，有20例血浆tHcy水平超出正常上限，其血浆tHcy水平值为(30.9±3.6)μmol/L，转移性乳腺癌患者中并发上肢静脉血栓性疾病患者与未并发上肢静脉血栓性疾病患者相比tHcy水平呈显著性增高(t=27.12，P<0.01)。

　　3 讨论

　　晚期乳腺癌女性并发静脉血栓性疾病的危险因素为恶性肿瘤本身、大手术直接损伤、高血压、高脂血症、糖尿病、高黏滞血症及年龄等。近年来国际上研究更多的是半胱氨酸，它是一种含硫氨基酸，在动脉血栓形成中高Hcy血症参与内皮损伤、平滑肌细胞的增殖及血凝状态改变等过程，它已成为晚期乳腺癌女性并发静脉血栓性疾病的独立危险因素。

　　恶性肿瘤患者术后静脉血栓形成可能与恶性肿瘤本身有关， 肿瘤细胞可以促使单核细胞或巨噬细胞释放细胞因子，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)及白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)，这些细胞因子可以使内皮细胞坏死及脱落，使血管表面发生了有利于血栓形成的变化，增加了发生静脉血栓的风险。肿瘤细胞与巨噬细胞相互作用，还促使血小板、Ⅻ因子及Ⅹ因子激活，从而启动凝血级联反应，最终导致血栓形成[2]。大手术可因直接损伤局部组织和血管壁，在血流缓慢、瘀积、血小板活化等因素作用下，使机体凝血和纤溶系统在围手术期调控失衡，发生一系列复杂的病理生理变化导致血栓前状态或血栓形成[3]。近年来国际上研究表明Hcy已成为晚期乳腺癌女性并发静脉血栓性疾病的独立危险因素，Hcy作为体内的含硫氨基酸，是甲硫氨酸代谢的中间产物。高Hcy血症是血液高凝状态形成的重要原因之一，易造成血管内皮损伤、导致血栓形成[4]，患者术后静脉血栓形成，推断血浆中高含量的Hcy可能与静脉血栓形成有关。Hcy是一种反应性血管损伤性氨基酸，它通过产生氧自由基，引起氧化应激反应，导致内皮细胞、内质网损伤，三磷酸腺苷、尼克酰胺嘌呤二核苷酸丧失，增加脂质过氧化，以及减少一氧化氮利用度，形成超氧化氮，促进内皮功能恶化，另外，Hcy还可形成Hcy巯基内酯，引起血小板的聚集和血栓形成，刺激N-甲基D-天门冬氨酸受体引起神经元兴奋性毒性作用，加重β淀粉样多肽依赖性神经毒性等，诱导神经元细胞凋亡。Hcy与低密度脂蛋白反应经吞噬细胞吞噬，细胞“破碎”沉积于血管壁，通过一系列反应并有副产物氧化放出，损伤血管壁后，平滑肌细胞分裂修补造成“瘢痕”。有学者指出Hcy改变凝血因子水平，造成血小板聚集等[3]。高Hcy血症与血管粥样病变具有明显的相关性，血Hcy浓度升高，可较早出现血管粥样病变，高Hcy血症可能是导致局部炎症反应和血管粥样病变形成的重要因素之一。Hcy与炎症之间有着密切的关系，可通过多种机制参与血管粥样病变的发生发展，而血管炎症及粥样病变的发生发展，加速静脉血栓的形成[5]，认为Hcy是通过提高Ⅻ因子和Ⅴ因子的活性，抑制C蛋白的活性，而改变内皮的正常抗血栓表型。高Hcy血症造成血管壁的损伤、血小板聚集、血管炎症及粥样病变的发生发展、促进血管平滑肌细胞增殖和引起血管内皮细胞损伤，从而导致静脉血栓形成。本项研究表明转移性乳腺癌女性tHcy水平比健康女性及早期乳腺癌女性tHcy水平显著性增高，而早期乳腺癌女性与健康女性tHcy水平差异则没有显著性，转移性乳腺癌患者中并发上肢静脉血栓性疾病患者与未并发上肢静脉血栓性疾病患者相比，tHcy水平呈显著性增高，晚期乳腺癌常合并高Hcy血症，而高Hcy血症是静脉血栓形成的危险因素。本研究还发现当达到中度高Hcy血症以上患者并发静脉血栓性疾病的可能性明显增高，并发静脉血栓性疾病与血浆tHcy水平呈现直线关系，故可认为晚期乳腺癌女性并发静脉血栓性疾病与高Hcy血症有密切关系。

　　【参考文献】

　　[1]中国抗癌协会. 新编常见恶性肿瘤诊治规范——乳腺癌分册[M].北京: 北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社. 1999: 23-34.

　　[2]王吉吉，张云亭，郭志.恶性肿瘤与静脉血栓形成关系的研究进展[J].中国肿瘤临床， 2008，35(24)：1429-1434.

　　[3]宋金梅，靳瑞英.高同型半胱氨酸血症与脑血管病关系研究[J].中国医药导报，2008，5(34)：29.

　　[4]胡新华，杨军，李志文，等.同型半胱氨酸、叶酸及亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T突变在急性肠系膜静脉血栓形成发病中的作用[J].中国医科大学学报，2008，37(6)：781-783.

　　[5]柳洁，康文娟，杨艳兰，等.糖尿病合并急性冠状动脉综合征患者血同型半胱氨酸水平与MCP-1关系的探讨[J].山西医药杂志，2008，37(12)：1086-1087.