Alzheimer病患者发病前后认知功能改变及预测因子的研究

Alzheimer病患者发病前后认知功能改变及预测因子的研究作者：孙亮，张新卿，汤哲，陈彪，孟超，孙厚亮，刘一宁，王海燕    作者单位：100053首都医科大学北京宣武医院神经内科    【摘要】  　　目的 研究Alzheimer病（AD）患者发病前后认知功能的改变及发病预测因子。方法 于2004年对46例AD患者（2000年未发病）及167名正常老年人（正常对照组）采用简易精神状态检查（MMSE）量表进行检查，并与2000年的检查结果比较。用Logistic多元回归分析寻找AD预测因子。结果 AD组2000年的MMSE量表执行、时间定向、空间定向、延迟记忆、计算、注意亚项以及总分显著低于正常对照组（P<0.05～0.01），阅读、命名、识记、构图、书写得分与正常对照组差异无统计学意义；2004年仅命名得分与正常对照组差异无统计学意义，其他各项得分均显著低于正常对照组（P<0.05～0.01）。AD组2004年MMSE的命名、构图、时间定向、空间定向得分和总分显著低于2000年（均P<0.05）。正常对照组2004年命名、构图、时间定向得分显著低于2000年（均P<0.05），其余各亚项以及总分与2000年差异无统计学意义。将两组2000年与2004年MMSE得分的差值进行秩和检验，AD组识记、时间定向、空间定向和延迟记忆得分差值平均秩次显著大于正常对照组（均P<0.05）；AD组以上亚项得分的下降程度大于正常对照组。Logistic多元回归分析，空间定向和延迟记忆亚项的OR值分别为2.12和1.49（P<0.001, P<0.05），为AD独立的预测因子。结论 AD患者在临床发病之前其时间定向、空间定向、延迟记忆、计算、注意、执行得分已经明显降低；发病后又出现命名、构图得分下降。老年人MMSE空间定向和延迟记忆得分下降是提示有发生AD危险的预测因子。    【关键词】  Alzheimer病 轻度认知功能损害 简易精神状态检查　　Study of the change of cognition function and predictor factors in the patients with Alzheimers disease before and after onset SUN Liang, ZHANG Xinqing, TANG Zhe, et al.Department of Neurology, Beijing Xuanwu Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100053, China　　Abstract：Objective  To investigate the change of cognition function and predictor factors in the patients with Alzheimers disease (AD) before and after onset. Methods  46 AD patients who were not demented in 2000 and 167 normal old people (normal control group) were examed with the minimental state examination (MMSE) in 2004, compared with those in 2000. The cognitive predictor of AD was found with Logistic regression analyses. Results   Compared with the normal control group, the total score of the MMSE and these subscales: orientation to time, orientation to place, delayed memory, calculation, attention and following commands in AD group in 2000 were decline（P<0.05～0.01). In 2004, the total score and most subscales except naming in AD group were decline compared with the normal control group（P<0.05～0.01). Compared with in 2000, AD group in 2004 exhibited on naming, design copy, orientation to time and place and the total score were significative decline（all P<0.05）, while the normal control group exhibited decline only on naming, design copy and orientation to time（all P<0.05). The rates of decline in immediate memory, orientation to time, orientation to place, delayed memory and total score were faster in AD group than those in normal control group（P<0.05). Logistic regression analyses indicated the OR of rientation to place was 2.12（P<0.001）, the OR of delayed memory was 1.49（P<0.05）. Rientation to place and delayed memory may be cognitive predictors of future development to AD.  Conclusions  The preclinical AD patients present cognitive deficits in orientation to time, orientation to place, delayed memory, calculation, attention and following commands. After onset of become AD, they present decline in naming, design copy too. Orientation to place and delayed memory may be the cognitive predictors of future development to AD.    Key words：Alzheimers disease; mild cognitive impairment; minimental state examination　　有研究［1］发现Alzheimer病（AD）患者在发病前已有轻度认知功能损害（MCI），MCI是介于正常和痴呆之间的一个过渡阶段，是提示AD发病的危险因素［2］。本研究通过2000年和2004年两次对流行病学调查人群的神经心理学检查，以探讨新诊断AD患者发病前后认知功能状况的变化及AD发病的神经心理学检查预测因子。1  对象与方法　　1.1  对象  (1)AD组：系2004年对“北京市老龄化多维纵向研究”2000年调查的2832人中1797人随访时，发现的46例新发病的AD患者；男12例，女34例；年龄68～92岁，平均77.89岁；符合美国神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病协会（NINCDSADRDA）可能AD的诊断标准。(2)正常对照组：系同期调查随访的正常人中按AD组的年龄构成随机抽取的167人，男78人，女89人；年龄65～94岁，平均79.01岁。　　1.2  方法　　1.2.1  认知功能检查  采用简易精神状态检查(MMSE)量表中国修订版，分别于2000年和2004年由受过统一培训的调查员入户评定；包括关于记忆、注意、定向、计算等11个亚项，总分30分。　　1.2.2  统计学方法  数据用均数±标准差(±s)表示，采用SPSS 11.5软件进行χ2检验、单因素方差分析、t检验、秩和检验及Logistic回归分析等。2  结果　　2.1  AD组与正常对照组MMSE得分比较  见表1。AD组2000年MMSE执行、时间定向、空间定向、延迟记忆、计算、注意亚项以及总分显著低于正常对照组（P<0.05～0.01），阅读、命名、识记、构图、书写得分与正常对照组差异无统计学意义；2004年仅命名得分与正常对照组差异无统计学意义，其他各项得分均显著低于正常对照组（P<0.05～0.01）。　　2.2  两组2004年与2000年MMSE得分比较  见表2、3。AD组2004年MMSE的命名、构图、时间定向、空间定向得分和总分显著低于2000年（均P<0.05）;正常对照组2004年命名、构图、时间定向得分显著低于2000年（均P<0.05），其余各亚项以及总分与2000年差异无统计学意义（均P>0.05）。将两组2000年与2004年MMSE得分的差值进行秩和检验，AD组识记、时间定向、空间定向、延迟记忆得分和总分差值平均秩次显著大于正常对照组（均P<0.05）,AD组以上亚项得分和总分的下降程度大于正常对照组。　　表1  AD组与正常对照组MMSE得分比较（略）　　注：与正常对照组比较*P<0.05，#P<0.01　　表2  AD组与正常对照组2000年与2004年MMSE得分比较（略）　　注：2000年与2004年得分差值*P<0.05　　表3  AD组与正常对照组MMSE得分差值的平均秩次比较（略）　　注：与正常对照组比较*P<0.05　　2.3  Logistic回归分析  将2000年AD组与正常对照组MMSE得分差异有统计学意义的执行、时间定向、空间定向、延迟记忆、计算、注意亚项得分以及总分调入回归方程。其中，空间定向和延迟记忆亚项保留，OR值分别为2.12（P<0.001）和1.49（P<0.05），为AD独立的预测因子。3  讨论　　本研究结果表明，患者在发展为AD之前已经出现了认知功能障碍，MMSE总分及某些亚项得分均较同龄正常老年人低，特别是反映记忆能力的时间、空间定向、延迟记忆得分降低更为显著。AD患者4年间识记、时间定向、空间定向、延迟记忆得分以及MMSE总分的下降程度显著大于正常对照组。经Logistic回归分析显示，老年人早期MMSE空间定向和延迟记忆得分下降是AD发生的预测因子。　　目前认为MCI特别是记忆损害突出的遗忘型MCI是AD的早期阶段。一项研究［3］认为延迟记忆下降是AD最好的预测因子之一，准确性甚至强于载脂蛋白E4基因型和影像学检查。在本研究中，虽然AD患者在2000年发展为AD之前认知功能障碍的程度达不到痴呆的诊断标准，但是MMSE总分和反映记忆能力的亚项得分已经低于4年后认知功能仍正常的同龄老年人。这一特点与以往关于MCI的前瞻性研究结果相符，进一步证实早期记忆损害是AD的危险因素［4］。关于记忆损害的特点，本研究发现AD患者发病前延迟记忆损害突出，而识记能力并无明显下降，说明AD早期记忆下降具有一定的选择性，以延迟记忆为主。同时时间定向、空间定向力也下降，反映此时情景记忆能力出现了损害。孙厚亮等［5］发现MCI可出现执行功能障碍；有纵向研究［6］认为MCI的执行功能障碍可作为向痴呆转化的预测因子。本研究也提示，AD患者在2000年已出现执行能力损害，但是Logistic回归分析，执行能力损害并不是AD发生的独立预测因子，可能是由于执行功能和记忆具有相关性，工作记忆本身是执行功能的重要成分［7］。MMSE中计算得分反映持续注意力和工作记忆，该亚项得分降低也是执行能力受损的表现。总之，本研究显示空间定向和延迟记忆能力下降是AD发生的独立预测因子。    纵向比较AD组与正常对照组相隔4年的认知功能状况发现，正常老年人4年间也出现了命名、构图、时间定向力得分的下降，但是MMSE总分无显著变化，可能系随着年龄增长出现的认知功能自然衰退所致。而AD组MMSE总分则显著下降，并且除以上亚项得分下降外，还有空间定向得分的下降。表明AD组在4年间认知功能减退程度明显大于正常老年人，受累的范围亦较广；AD患者时间定向、空间定向、延迟记忆得分的下降速度明显快于正常老年人，发展至AD阶段时，MMSE多数亚项得分及总分均明显降低。【参考文献】　　［1］Petersen RC, Smith GE, Waring SC, et al. Mild cognitive impairment［Ｊ］. Arch Neurol, 1999, 56:303.　　［2］石丽霞,王玉平,吕佩源.轻度认知功能损害与Alzheimer 病的脑功能检查［Ｊ］.临床神经病学杂志,2004,17:307.　　［3］Albert MS. Preclinical predictors of Alzheimers disease［Ｊ］. Brain Cogn，1997, 35:284.　　［4］Boyle PA,Wilson RS,Aggarwal NT,et al.Mild cognitive impairment:Risk of Alzheimers disease and rate of cognitive decline［J］.Neurology, 2006,67:441.　　［5］孙厚亮,张新卿,闵宝权，等.阿尔茨海默病患者的执行功能障碍［Ｊ］.中华神经科杂志, 2006, 39:84.　　［6］Greene JD,Hodges JR,Baddeley AD. Autobiographical memory and executive function in early dementia of Alzheimer type ［Ｊ］. Neuropsychologia, 1995, 33:1647.　　［7］孙厚亮,张新卿.执行功能障碍和老年期痴呆［Ｊ］.中华神经科杂志, 2004，37: 354.