他汀类药物致肌病（附5例分析）
发表时间：2010-02-02 浏览次数：647次
他汀类药物致肌病（附5例分析）作者：苏前 作者单位：545007柳州市第三人民医院神经内科 【摘要】 目的 探讨他汀类药物致肌病的临床、肌电图(EMG)及血相关酶的改变。方法 对5例辛伐他汀致肌病患者的临床特点、EMG及肌酶改变进行分析。结果 5例患者平均年龄60岁，口服辛伐他汀2周～2年，合并用药2例。4例患者有突出的全身或下肢疼痛，3例有四肢乏力，3例肌肉触痛，2例轻度肌力下降。全部病例肌酸激酶不同程度升高。EMG检查2例，1例正常，1例肌源性改变。停药后肌病症状在2～3周后基本恢复。结论 他汀类药物致肌病临床并不罕见，临床应注意;在年龄大、基础病多的患者使用他汀类药物治疗时易出现，停药可恢复，预后良好。 【关键词】 他汀类药物；肌病 Statinsassociated myopathy (analysis of 5 cases) SU Qian. Department of Neurology, Third Peoples Hospital of Liuzhou, Liuzhou 545007, China Abstract：Objective To investigate the clinical changes, alterations of electromyography (EMG) and serumcorrelated enzyme in statinsassociated myopathy. Methods The clinical trait, alterations of EMG and creatases were analyzed in 5 patients with statinsassociated myopathy.Results The average age of 5 patients was 60 years old. They took statins from 2 weeks to 2 years and 2 cases of them also took other medicines. 4 patiens felt general pain or pain of inferior extremities. 3 patients felt limb hypodynamia and 2 patients had mild muscle weakness. 3 patients had muscle haphalgesia. The values of creatine kinase in all the cases were increased to different degree. EMG examination was performed in 2 patients. The result of 1 case was normal and the other case was myogenic change. The symptoms of myopathy were nearly recoverd after withdrawal for 2～3 weeks. Conclusions The statinsassociated myopathy is not rare in clinic. Old patients or the patients with other foundational diseases have more chance to suffer this disease. But the prognosis is good after in time withdrawal of statins. Key words：statins;myopathy 他汀类药物在调脂、抗炎、改变血管内皮功能、稳定动脉粥样斑块等方面的作用已被临床和基础研究证实，因此临床上应用广泛［1］;而对其不良反应及其与药物相互间作用问题，却未引起足够的重视。我院2001年3月～2006年7月间有5例患者使用辛伐他汀治疗后发生肌病，现结合文献分析如下。1 临床资料 1.1 一般资料 本组男2例，女3例；年龄23～83岁，平均60岁；病程1～10 d,平均5.2 d。有冠心病史2例（1例合并心房纤颤、慢性心功能不全，1例并有糖尿病），有高血压病史2例（1例合并脑梗死），1例肥胖、血脂高，考虑脂质代谢紊乱。 1.2 服辛伐他汀的适应证及目的 1例脂质代谢紊乱患者，治疗前胆固醇（Cho） 8.50 mmol/L(正常值3.6～5.7 mmol/L)，三酰甘油（TG）14.71 mmol/L(正常值0.34～1.71 mmol/L)，高密度脂蛋白（HDLC） 1.70 mmol/L (正常值0.8～1.7 mmol/L)，低密度脂蛋白（LDLC） 3.90(正常值2.07～3.10 mmol/L)，单纯降血脂治疗；2例高血压病患者，伴高脂血症，颈部血管彩超提示颈动脉、椎动脉硬化，颈总动脉斑块。治疗前Cho分别为:6.32 mmol/L、6.82 mmol/L，TG：1.93 mmol/L、2.92 mmol/L，HDLC：1.14 mmol/L、1.16 mmol/L，LDLC：3.44 mmol/L、4.73 mmol/L，以降脂、稳定动脉粥样斑块为目的；2例冠心病患者,属高危人群，治疗前Cho分别为:5.92 mmol/L、4.95 mmol/L;TG：1.7 mmol/L、2.65 mmol/L;HDLC：1.41 mmol/L、0.66 mmol/L;LDLC：3.77 mmol/L、4.99 mmol/L，目标是降脂。 1.3 辛伐他汀剂型及服用剂量 3例服用辛伐他汀片（商品名京必舒新，20 mg /片，浙江京新药业股份有限公司）20 mg，每晚1次；1例服用辛伐他汀分散片（商品名辛可，20 mg /片，广州南新制药有限公司）20 mg，每晚1次；1例开始10 mg, 1周后增致20 mg。服药时间2周～2年不等。 1.4 临床表现 5例患者均急性起病，1例患者原服用辛伐他汀2年，因合并肺部感染，加阿奇霉素口服0.5，1次/d，第2 d出现肌病症状；本组表现全身或下肢疼痛4例，四肢乏力3例，下肢重于上肢，蹲位站起、上楼困难。查体：肌肉触痛3例，2例下肢近端肌力Ⅳ级。1例患者无自觉症状和体征，仅化验肌酶升高。 1.5 实验室检查 全部病例肌酶均增高，肌酸激酶(CK)254～2610 IU/L(正常值25～200 IU/L), CKMB 50～459 IU/L (正常值0～24 IU/L), 乳酸脱氢酶（LDH） 147～501 IU/L(正常值109～240 IU/L), 天冬氨酸转氨酶（AST） 56～378 IU/L (正常值6～36 IU/L);血脂升高4例, Cho 4.14～7.0 mmol/L, TG 1.9～6.2 mmol/L，HDLC 1.2～3.8 mmol/L, LDLC 2.05～4.10 mmol/L;血糖升高1例, 空腹血糖10.8 mmol/L, 餐后2 h 15.8 mmol/L;心电图2例有STT改变, 1例有心房纤颤, 1例左心室肥大并劳损；肾功能正常。 1.6 肌电图（EMG）检查 行EMG检查2例(常规行NCV检查), 1例肌肉正常但右正中神经及双侧腓肠神经感觉神经传导速度减慢；1例检测左三角肌、右股四头肌及胫骨前肌,前两者运动单位电位时限缩短、波幅降低，呈肌源性损害。 1.7 预后 所有患者一旦疑诊即停辛伐他汀及可疑药物，亦未加用其他降脂药，3例患者静脉滴注能量合剂7～10 d，停用他汀类药物后第2～3 d肌痛、肌无力症状开始减轻，10～14 d症状基本缓解，但有2例肌酶未完全恢复正常，3周后复查肌酶正常。3例患者随诊3个月，2例随诊5个月，完全恢复。2 讨论 他汀类药物是β甲基β羟基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂。第一个HMGCoA原酶抑制剂——美伐他汀是1976年从青霉菌抽提维生素P时发现的真菌代谢产物，随后相继从其他真菌的培养液提取及半合成或人工合成得来，有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀，以及血脂康、脂必妥（含洛伐他汀）。这些物质竞争性抑制HMGCoA还原酶，从而发挥降低Cho的作用，在临床多用于调脂、抗炎、改变血管内皮功能、稳定动脉粥样斑块等方面。但在使用中发现其可致肌病发生，且不同他汀类药物肌毒性有所不同，西立伐他汀毒性最大，最终被撤出市场［2］；洛伐他汀、辛伐他汀的肌毒性大于普伐他汀和阿托伐他汀，不同药物间的交叉不耐受性也可发生。辛伐他汀又为常用的亲脂性药物之一，更应认识其不良反应。 由于缺乏明确定义，有关他汀类药物与肌病的观点较混乱。美国心脏病学会（ACC）、美国心脏病协会（AHA）临床专家委员会关于他汀应用与安全性确定了4项综合征［3］：他汀性肌病（指任何与此类药物有关的肌肉症状）；肌痛（有肌肉症状但无血清CK升高）；肌炎（有肌肉症状且CK升高）；横纹肌溶解症（CK显著升高，常大于正常高限的10倍，并有与肌酐水平升高相符的色素肌红蛋白尿引起的肾病）。2000～2006年国内文献共报告辛伐他汀致肌病24例 ［418］，其中男12例，女12例，性别差异不大；年龄21～83岁，平均60.3岁，60岁以上多发；服用剂量(5～40) mg/d，平均服药时间约94 d,就诊时肌病病程4 h～60 d，发病与服药剂量及疗程关系不大，而与合并用药有关(合用红霉素8例、烟酸2例、阿奇霉素1例、力平脂1例)；有高血压病史6例、冠心病3例（1例为急性心肌梗死）、糖尿病3例、脑梗死及脑梗死后遗症3例、高脂血症7例、肾病综合征1例(部分患者有两种或两种以上疾病)，具多系统疾病。临床表现突出的症状为全身酸痛、肌痛（18例），肌无力（以四肢近端明显，下肢重于上肢13例）；不典型症状：表现左手关节疼痛（1例），右背阔肌肿大、痛性包块（1例），一侧大腿肌疼痛（1例），不宁腿伴肌酶轻度升高（1例）；符合横纹肌溶解症共4例，有3例为女性患者，并显示年龄大、基础病多的特点；无症状的 CK异常升高1例。行EMG检查3例，2例正常，1例肌源性改变；三角肌活检1例，呈非特异性损害。本组报告的5例患者，≥60岁4例，23岁1例，年龄与文献报道相似；表现四肢或全身酸痛4例，触痛3例，四肢乏力3例，轻度肌力下降（四肢近端肌损害重）2例；也有1例仅肌酶升高，故认为无症状CK升高并不鲜见，分析为早期肌纤维损害；行EMG检查2例，1例正常，1例三角肌及股四头肌呈肌源性改变；停药后3 d症状即好转，约2周症状基本消失，3周时复查肌酶均正常，符合辛伐他汀药物引起的肌病。 他汀类药物致肌病的确切机制目前还未完全清楚。其相关研究有：（1）可能与抑制辅酶Q10生成有关［19］，后者的缺乏导致肌原细胞线粒体内能量代谢不足；（2）骨骼肌病理检查结果证实他汀类药物引起肌病的病理学改变与线粒体肌病基本一致［20］；（3）他汀类药物与其他药物合用时对于细胞色素P450水平的相互作用，导致他汀类药物的血药浓度升高，产生肌病，显示出明确的剂量依赖性；并常见于以下药物：如贝特类药物、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢霉素、氯吡格雷、地高辛、华法林、地尔硫唑、维拉帕米等;（4）可能与患者本身的遗传因素有关［21］。 他汀类药物带来的益处远远超过可能发生肌病的危险，故掌握防治策略更加重要。(1)掌握适应证：治疗前应进行基础检测；（2）治疗从小剂量开始，用药后1个月复查肝功能和肌酶谱，以后每3个月～半年复查1次；（3）参考美国心脏协会、 心脏学会及美国心肺血液研究所联合制订的安全使用他汀指南；（4）下列临床情况禁用或慎用他汀类药物：对该类药物过敏或过敏体质患者；有肝病史或酗酒史患者；需合用贝特类药物、环孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、抗真菌药、胺碘酮等药物治疗者;多系统疾病的老年患者(如慢性肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能减低等)；（5)在服用他汀类药物时可加用辅酶Q10。【参考文献】 ［1］谢坚，章成国.他汀类药物预防缺血性脑卒中的评价［Ｊ］.临床神经病学杂志,2005,18:471. ［2］Staffa JA,Chang J,Green L.Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis［Ｊ］.N Engl J Med,2002,346:539. ［3］Thompson PD, Clarkson P, Karas RH.Statinassociated myopathy［Ｊ］.JAMA, 2003, 289:1681. ［4］吴沃栋.辛伐他汀与吉非贝齐合用致横纹肌溶解症1例［Ｊ］.广州医药，1998，29：64. ［5］郑丽容.舒降之致肝肾损害及肌酸激酶增高1例［Ｊ］.广东医学院学报，2001，19：69. ［6］黄立，李红，潘纬.辛伐他汀与烟酸联用致严重肌病2例［Ｊ］.川北医学院学报，2004，19:250. ［7］李正业，黄嵩，曾波.辛伐他汀与口服红霉素配伍致严重肌病8例［Ｊ］.四川医学，2004，25：323. ［8］胡雪红.降脂药致肌痛二例［Ｊ］.临床误诊误治，2005，18：295. ［9］承欧梅, 李光勤.降脂药诱导的肌病1例报告［Ｊ］.临床神经病学杂志,2002,15:72. ［10］张建东.长期应用小剂量辛伐他汀致横纹肌病1例［Ｊ］.临床心血管病杂志，2006，22：189. ［11］李欣，高鑫.他汀类药物引起的肌病一例［Ｊ］.中华全科医师杂志，2004，3：43. ［12］谢玉琼.辛伐他汀致手指关节痛1例［Ｊ］.中国临床药学杂志，2001，10：124. ［13］太继琼，胡大春，杨丽琼.辛伐他汀引起肌酸激酶异常升高一例.上海医学检验杂志，2003，18：23. ［14］靳建华，王关成.口服舒降之引起横纹肌溶解1例［Ｊ］.河北医学，2004，10：01. ［15］吴喜娟，隋荣玲.辛伐他汀致不宁腿综合征1例报告［Ｊ］.临床神经病学杂志，2004，17：361. ［16］张青山，刘淑芳，金仲品.辛伐他汀致横纹肌溶解症1例［Ｊ］.药物不良反映杂志，2004，6：122. ［17］梅琪，杨鲁渤，范仰刚.辛伐他汀致药源性肌病［Ｊ］.药物不良反映杂志，2003，5：87. ［18］罗颂武.舒降之引起肌病一例［Ｊ］.广东药学，2002，12：49. ［19］Silver MA.Effect of atorvastatin on left ventricular diastolic function and ability of coenzyme Q10 to reverse that dysfunction ［Ｊ］.Am J Cardiol,2004,94 :1306. ［20］England JD, Walsh JC, Stewart P, et al.Mitochondrial myopathy developing on treatment with the HMG COA reductase inhibitorssimvastatin and pravastatin［Ｊ］.Aust N Z J Med, 1995, 25:374. ［21］Lofberg M, Jankala H, Paetau A, et al.Metabolic causes of recurrent rhabdomyolysis［Ｊ］.Acta Neurol Scand, 1998, 98: 268.
