血管内皮生长因子与结直肠癌关系研究进展
发表时间：2009-08-19 浏览次数：844次
作者：杨华 肖刚 作者单位：北京医院 胃肠外科
【摘要】 血管内皮细胞生长因子是启动血管形成的一种高度特异的有丝分裂原，是强有力的肿瘤生长促进因子，与结直肠癌的血管发生、肿瘤进展、预后、转移以及治疗均有密切关系。
【关键词】 血管内皮生长因子类·结直肠肿瘤·进展
血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）是在胚胎发生和创伤愈合过程中启动血管形成的一个高度特异的有丝分裂原,也是一种有效的血管通透性诱导因子。VEGF是胱氨酸生长因子超家族的一员,其结构特征和生物学特性使之在缺血组织重建侧支循环、肿瘤预后、肿瘤转移以及实施靶向治疗和基因治疗等领域成为重要的研究对象。VEGF是迄今为止诱导血管生成最强的物质，直接诱导血管内皮细胞增殖、迁移和形成血管，VEGF也是强有力的肿瘤生长促进因子［1-2］。
1 VEGF与肿瘤血管的发生
肿瘤血管的生长和成熟是一个受高度调控的复杂过程，涉及众多肿瘤细胞和基质细胞产生的促血管生成因子和抗血管生成因子。其中包括VEGF家族、成纤维细胞生长因子、转化生长因子α（transforming growth factor α, TGF-α）、TGF-β、TNF、胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase, TP）、白细胞介素-8以及血管生成素［３］。目前，5个VEGF家族成员已经被分离（VEGF-A, -B, -C, -D, -F），通过不同的酪氨酸激酶受体将信号传导至位于内皮细胞上的靶点——VEGF受体1（VEGF receptor-1, VEGFR-1）、VEGFR-2和VEGFR-3［3］，为了供给原发肿瘤和转移瘤生长所需的氧气和营养，当肿瘤生长到一定大小，缺氧将触发肿瘤细胞释放一种促血管生成因子，使 “血管生成开关”启动［4］。“血管生成开关”启动是一系列连续的步骤，开始于血管扩张和原血管周膜细胞分离，然后是血管萌芽和内皮细胞增殖，最后新血管形成。VEGF在以上步骤中发挥主要作用［３］。临床病理组织学研究显示VEGF-A在40%～60%的结直肠癌患者中过度表达，而且与瘤内高血管密度相关联［５－６］。近来有报道，VEGF-C和VEGF-D与VEGFR-3 结合对淋巴管系统的发育至关重要，过度表达VEGFR-3配体的实验性肿瘤能诱导淋巴管萌芽、生长以及使局部淋巴结转移和远处转移的能力增强［７］。所以，针对一个或更多VEGF介导机制的研究可能有希望应用于结直肠癌的诊治中。
2 VEGF 与结直肠癌的发展
结直肠癌患者VEGF水平升高，而且与不良临床结果相关联。有研究表明，与正常的结肠黏膜相比，VEGF在良性结肠腺瘤中的表达明显上调，在发展成结肠腺癌的过程中进一步升高［８］。另外，研究还显示VEGF在肿瘤细胞中的表达最高，而且肿瘤细胞表达VEGF是肿瘤具备侵袭性所必需的［９］。对正常组织、结直肠腺癌组织以及结直肠癌组织中的VEGF基因表达进行研究发现，VEGF-A和 VEGF-B在早期腺瘤形成中发挥作用，VEGF-C在晚期癌转移扩散时可能发挥作用［１０］。Takahashi等［１１］报道，从原位癌到T1期肿瘤，血管密度和VEGF表达均有显著增加，腺瘤和原位癌有相同的VEGF水平。
3 VEGF与结直肠癌的预后
血管生成作为预后因素的意义，在人类的许多肿瘤，包括结直肠癌在内已有大量研究。VEGF作为肿瘤血管生成的重要调节剂，已经被作为血管生成指数研究，其表达可以作为预测患者预后的独立因素。在一项包括91例健康志愿者和614例准备手术切除的原发性结直肠癌患者的研究中发现，血清VEGF水平高于465 μg/L比低于此值的患者总生存率显著下降，检测29例患者肠系膜静脉血中VEGF水平，显示远处转移者VEGF水平明显增高［１２］。但是，Lee等［１３］基于145例结直肠癌患者的免疫组织化学研究结果显示VEGF在肿瘤中表达不是一个独立的危险因素，其中90例非转移性结直肠癌患者中43例表达VEGF，同时55例转移性结直肠癌患者中29例表达VEGF。Cascinu等［１4］对121例II期结直肠癌患者的研究显示，过度表达VEGF的肿瘤有50%的复发率，而VEGF阴性的患者只有11.7%的复发率。Ochs等［１５］对109例患者的研究发现，VEGF过度表达则总生存率呈下降趋势。一项队列研究显示，早期和晚期结直肠癌组织中VEGF含量增加可能是有区别的，而且癌组织中的VEGF含量可能是结直肠癌患者预后的一个独立因素［１６］，需要对大样本患者进一步研究证实。一项对69例结直肠癌患者的标本和长期随访研究显示，VEGF-C和VEGF-D的表达与患者的淋巴转移和长期预后密切相关，VEGF-C和VEGF-D可能作为结直肠癌预后的标志物［１７］。对可溶性VEGFR-1在结直肠癌组织和相应的正常结直肠黏膜组织中的表达进行研究，通过多变量分析发现，癌组织中可溶性VEGFR-1水平是疾病进展的一个独立预后指标，与正常黏膜组织相比可溶性VEGFR-1在癌组织中显著升高，而且肿瘤内可溶性VEGFR-1与VEGF的平衡与正常黏膜显著不同［１８］。
总之，VEGF的血清水平与患者的肿瘤负荷和总生存率相关，肿瘤标本中VEGF作为评价预后的价值还不完全清楚，不同的VEGF翻译后修饰可能在患者的预后中也发挥作用，VEGF作为结直肠癌患者的预后标志物有待进一步研究证实。
4 VEGF与结直肠癌的转移
转移的两个步骤中必须有血管生成。第一步，如果肿瘤有新生的血管形成，转移的肿瘤细胞仅仅进入血液循环；第二步，转移瘤在靶位点生长成肉眼可见的转移灶需要新生血管的形成。当微小转移灶缺乏促血管生成信号等合适刺激时，其处于一种休眠状态，导致转移失败。与其他一些促血管生成因子相比，VEGF的重要性被许多研究证实。有研究显示，结直肠癌肝转移的发生依赖于肿瘤细胞表达VEGF，以及在肿瘤内皮细胞表达VEGFR-1和VEGFR-2［１９］。Takahashi等［２０］用微血管定量的方法分析转移性和非转移性肿瘤标本显示，转移性结肠癌VEGF显著升高，而且与新生血管增加和VEGFR-2表达相关。近来年发现，VEGF家族的 VEGF-C和VEGF-D（VEGFR-3的配体）与恶性肿瘤淋巴扩散相关,VEGF-C mRNA的水平与淋巴管侵袭和淋巴结转移相关［２１］。这些发现可能更有助于理解结直肠癌的淋巴转移以及有助于设计出抗促淋巴管生成的VEGF亚型和受体的药物。对结直肠癌组织中VEGF-C和COX-2的研究发现，癌组织中VEGF-C和COX-2共同表达与淋巴结转移和预后密切相关，VEGF-C和COX-2可能促进肿瘤新生血管的形成和淋巴结的转移［２２］。
5 VEGF与结直肠癌治疗
血管生成对于实性肿瘤的生长和发育紧密相关，作为一种抗癌策略，对于肿瘤相关血管内皮细胞进行靶向作用，理论上有几方面优于常规的细胞毒性药物。然而单一的抗VEGF治疗可能不能治愈患者，阻断VEGF信号通路可能是结直肠癌治疗策略中的一个主要部分。贝伐单抗（bevacizumab, Avastin）是一种重组人源化、人鼠嵌合抗VEGF的单克隆抗体，含有93 %人IgG骨架及7%鼠源结合区域，人源化有利于延长半衰期及减少免疫原性［２３］。该药的作用机制是贝伐单抗与VEGF结合，通过阻断VEGF与血管内皮细胞受体结合，抑制其酪氨酸激酶信号通路激活，从而可以抑制内皮细胞增生和新生血管形成,延缓肿瘤的生长和转移。在与化学治疗药物联合使用时，还可以使血管的通透性增加，促进药物向肿瘤内渗透，达到增敏的效果。现Avastin 5 mg/kg与IFL（Irinotecan+5-FU+Leucovorin）为基础的化学治疗方案已广泛应用于结直肠癌的治疗。最近有研究报道通过VEGF衍生的免疫原可以作为一种新的策略治疗结直肠癌［２４］。
目前，关于VEGF与结直肠癌的研究非常活跃，涉及各个方面， VEGF与肿瘤的发生、转移或定植、复发以及预后的关系有待进一步深入研究。
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