重症急性胰腺炎中西医结合与西医治疗效果荟萃分析

    作者：胡石甫　陈凌 　崔乃强    作者单位：天津市南开医院全国中西医结合胆胰疾病诊疗中心　 （天津　300100）

    【摘要】  目的：通过荟萃分析比较中西医结合与单纯西医治疗对于早期重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者的治疗效果。方法：根据纳入标准，摘录19篇随机对照文献中有关试验设计、研究对象的特征、研究结果等内容，利用RevMan 4.1软件进行分析。结果：SAP早期单纯西医与中西医结合治疗效果有显著差异：前者病死率（RR=0.35,95％CI 0.25～0.48，P<0.000 1）、中转手术人数（RR=0.29，95％CI 0.20～0.42，P<0.000 1）及并发症发生率（RR=0.32，95％CI 0.20～0.52，P<0.000 1）高，而治愈率低（RR =2.96，95％CI 2.18～4.02，P<0.000 1）。结论：对SAP早期患者采用中西医结合治疗较单纯西医治疗具有优势。

    【关键词】  胰腺炎，急性坏死性·中西医结合疗法· Meta分析

    A meta-analysis of integration of Traditional and Western Medicine treatment versus Western treatment in patients with severe acute pancreatitis

    HU Shi-fu1，CHEN Ling2，CUI Nai-qiang2

    1Tianjin University of Traditional Chinese Medicine （Tianjin 300193，China）

    2National Medicial Center of Biliopancreatic Diseases，Nankai Hospital （Tianjin 300100, China）

    【ABSTRACT】 Objective: To analyze and compare the effect of integration of Traditional and Western Medicine treatment and western treatment for patients with severe acute pancreatitis．Methods: According to the including criteria，nineteen randomized controlled trials of this topic were enrolled into the analysis．The detail about the trial design characters of the subjects， results of the studies were reviewed and analyzed by Revman 4.1 software．Results: Compared with integration of Traditional and Western Medicine treatment，western treatment was associated with a significantly higher incidence of mortality（ RR=0.35，95％CI 0.25～0.48，P<0.000 1）, halfway surgery rates （RR=0.29，95％CI 0.20～0.42，P<0.000 1） and complications（RR=0.32，95％CI 0.20～0.52，P<0.000 1） and with a lower cure rate （RR =2.96，95％CI 2.18～4.02，P<0.000 1）．Conclusion: The findings suggest that integration of Traditional and Western Medicine treatment should be better than routinely treatment for early severe acute pancreatitis．

    【KEY WORDS】 Pancreatitis，acute necrotizing·Integration of traditional and Western Medicine treatment·Meta analysis

    　　重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）是临床上常见的一种急腹症，起病急，进展快，临床病理变化复杂，早期即可发生全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）和多器官衰竭（multiple organ failure, MOF），病死率高达20%~30%。SAP的治疗方式经历了不同的演变，从主张早期积极手术、规则性胰腺切除到个体化治疗的尝试，SAP的病死率并未得到实质性的改善。以上千例大宗病例报道计，《Lancet》报道病死率高达25％［1］，意大利病死率为 17％［2］，美国为 25％［3］。但是国内研究结果显示，中西医结合治疗SAP疗效明显优于单纯西医治疗［4-8］。刘续宝等［7,9］报道1980~2003年治疗的1 376例SAP患者，其中1993以前的以早期手术治疗为主的215例患者中，手术率为66.98%，病死率为29.76%；而1994年以后以中西医结合治疗为主的1 161例患者中，手术率为19.38%，病死率为10.77%。尽管中西医结合治疗SAP的疗效已经得到基层医院的认可，但是由于在临床治疗性研究中方法学应用不够规范，在一定程度上影响了研究结论的真实性和可重复性，研究结果难以得到国外医学界的承认，以致中西医结合治疗SAP的方法难以得到推广应用［10］。此外，国内SAP临床研究主要集中病例报道和回顾性研究，前瞻性RCT研究较少，论证力度较弱；而对SAP的机制研究多集中在动物实验［11,12］，临床研究很少［13］。为此，本研究收集我国1994年1月—2007年7月发表的中西医结合治疗重症急性胰腺炎的临床研究的文献资料，对科研设计质量进行Meta分析，并对中西结合治疗重症急性胰腺炎的临床疗效进行系统评价。

    1　资料与方法

    1.1　研究对象　1994年1月—2007年7月中国生物医学文献数据库（CBM）、CNKI知识资源总库和重庆维普资讯中文科技期刊数据库收录的有关中西医结合治疗SAP的临床研究文献，以CNKI知识资源总库为首选数据库。

    1.2　研究方法

    1.2.1　文献检索策略　检索词：“胰腺炎/中西医疗法”、“重症急性胰腺炎”、“急性坏死性胰腺炎”、“中西医结合治疗”。采取计算机与手工检索并用，检索多种关于重症急性胰腺炎的期刊论文及会议论文集，并尽量与有关专家及药业公司联系索取相关研究文献。

    1.2.2　纳入标准　1）文献的研究对象为确诊SAP的患者，确诊标准包括Atlanta标准［１4］、中华外科学会胰腺外科学组提出的《重症急性胰腺炎诊治草案》中SAP 临床诊断及分级标准［15］以及临床常用于判断SAP的标准（Ranson评分>3分、APACHE～Ⅱ评分>8分、Balthazar CT分级D或E级、多器官功能衰竭、局部并发症）；2）无急性胰腺炎的病因限制，无年龄、性别和种族限制，无初发或复发限制；3）文献满足随机临床试验（randomized clinical trial，RCT）或者临床对照试验（controlled clinical trial，CCT）；4）有西医常规治疗作为对照组；5）样本数量都符合大样本数量［１６］，组间均衡性好，具有可比性；6）必须提供至少1项的研究终点指标，如病死率、并发症发生率、中转手术率、治愈率和住院天数。

    1.2.3　排除标准　 1）一切无对照的试验；2）非随机临床对照试验如历史性对照、病例对照、按患者特点进行分配的试验等；3）病历复习和回顾性研究；4）动物试验及细胞组织研究。

    1.3　资料分析与质量评价　参照Jadad量表［１７］，主要从受试者分组是否真正随机、研究过程中是否使用盲法、对失访者是否记录等对入选文献进行质量评价。Jadad积分≥3为高质量研究。

    1.4　统计学方法　采用RevMan 4.1进行随机效应模型的Meta分析。RevMan 4.1统计软件由采用Cochrane协作网提供。P≤0.05为差异有统计学意义。

    2　结果

    2.1　文献概况　共查得符合纳入标准的文献19篇，其中RCT1篇，CCT 18篇，均为已发表的文章。

    2.2　临床研究的方法学质量评价　纳入研究的文献方法学质量不等。14篇文献Jadad积分为2，5篇文献Jadad积分达到3。1）  随机方法：所有纳入研究都提到了随机分组，但只有5项研究交待了具体的随机方法，其余随机分组方法不清楚；2）所有纳入研究均未提及分配隐藏；3）盲法：通过询问原作者我们确认其中1篇做到盲法，其余研究盲法不清楚；4）失访、丢失、退出和ITT分析：1项研究给出退出例数并且进行了说明，其余均未提及，所有纳入研究未采用ITT分析；5）依从性分析：所有纳入研究均采取适当措施保证依从性；6）基线的相似性：所有纳入研究中患者的年龄、性别、病程轻重等一般情况分布相同，具有可比性。

    2.3　资料结果分析　纳入研究的19篇文献中共有病例数1 483例（治疗组760例，对照组723例）。Meta分析显示，中西医结合治疗组患者的病死率、并发症发生率及中转手术率均明显低于单纯西医治疗组，而治愈率前者明显高于后者。

    2.3.1　中西医结合治疗与单纯西医治疗SAP病死率的比较　纳入的19项研究之间无异质性（异质性检验χ2＝8.87，P＝0.96），合并OR值为0.35，95％可信区间可信区间CI为[0.25，0.48]，病死率在中西医结合治疗组和对照组中分别为56/760和138/723，χ2＝6.23，P<0.000 1，差异有统计学意义，中西医结合治疗SAP住院期间病死率明显低于单纯西医治疗组（图1）。

    2.3.2　中西医结合治疗与单纯西医治疗SAP并发症发生率的比较　纳入Meta分析的14项研究提供了治疗后并发症发生率。通过异质性检验，χ2＝32.63，P＝0.001，纳入的这14个研究之间存在异质性，故使用随机对效应模型，合并OR值为0.32，95％可信区间可信区间CI为[0.20，0.52]，并发症发生率在中西医结合治疗组和对照组中间分别为168/530和268/477，中西医结合治疗SAP住院期间死亡率（并发症发生率）明显低于单纯西医治疗组，χ2＝4.63，P<0.000 1，差异有统计学意义（图2）。

    2.3.3　中西医结合治疗与单纯西医治疗治疗中转手术发生率的比较　纳入Meta分析的11项研究提供了治疗后中转手术发生率。异质性检验显示，χ2＝10.23，P＝0.42，纳入的这11个研究之间无异质性。合并OR值为0.29，95％可信区间可信区间CI为[0.20，0.42]，中转手术人数在中西医结合治疗组和对照组中间分别为63/422和139/412，χ2＝6.50，P<0.000 1，差异有统计学意义，中西医结合治疗SAP住院期间中转手术人数较单纯西医治疗组明显减少（图3）。

    2.3.4　中西医结合治疗与单纯西医治疗住院期间治愈率的比较　纳入Meta分析的19项研究提供了住院期间治愈率。异质性检验显示： χ2＝11.11，P＝0.89，19个研究之间无异质性，合并OR值为2.96，95％可信区间可信区间CI为[2.18，4.02]，治愈率在中西医结合治疗组和对照组中间分别为718/801和557/723，χ2＝6.95，P<0.000 1，差异有统计学意义，单纯西医治疗组治愈率明显较中西医结合治疗组低（图4）。

    3　讨论

    　　目前认为，SAP的病理过程是被激活的胰酶消化自身胰腺组织，导致胰腺组织缺血坏死；缺血等因素促使白细胞过度激活，释放血栓素A2、血小板活化因子、氧自由基等毒性因子；这些毒性因子介导多脏器的损伤，从而引发一系列症状。SAP引发的肠道功能衰竭对机体的影响也不可忽视。一方面，肠道功能衰竭使肠管麻痹，肠壁通透性增高，肠道细菌移位，全身和胰腺坏死组织继发感染；另一方面，肠道释放大量的细菌内毒素进入血循环，激活一系列细胞因子，诱发“瀑布效应”［１８-１９］，对机体造成“第二次打击”，引发MOF［２０］。禁食、胃肠减压、应用抗生素、抑制胰酶分泌、营养支持、改善胰腺微循环等非手术治疗在早期SAP的治疗中得到广泛应用，但治疗的效果不太理想。中药治疗SAP，尤其在防治肠麻痹和肠功能衰竭、阻止肠道菌群移位等方面，越来越受到重视。中医认为，急性胰腺炎属“脾心痛”、“胃心痛”、“厥心痛”等病证范畴，其病机主要是中焦湿热蕴阻，气滞血瘀，腑气不通，不通则痛。本病治疗核心在于“六腑以通为用”，“通则不痛”。采用以“大黄、芒硝”等通里攻下、祛瘀通便中药为主，配伍活血化瘀、理气止痛、清热解毒利湿等功用的中药，一方面可以减轻局部和全身的炎症反应，降低重要器官功能障碍的发生率；另一方面有激活和恢复肠道功能和减少肠道细菌移位的作用，减少感染的发生。

    　　临床普遍认同中药治疗具有多靶位、多靶点、综合调节的作用特点，其具体作用机制目前仍在探索之中。结合临床基础研究发现，以下法药物为主的方剂具有促进肠蠕动、改善肠壁血供、防止肠道细菌移位、维护肠道正常菌群、促进内毒素排泄等药理作用［２１-２６］；而活血化瘀药物能改善胰腺微循环和血液流变性、抗炎促进炎症吸收、保护胰腺腺泡、利胰抑酶等。袁玉峰等［２７］的研究表明，以大黄为主药的中药能抑制胰酶的分泌，同时能促进胃肠运动，加速肠腔内容物的排出，减少肠道细菌移位；焦东海等［２８］发现大黄对胰酶有明显的抑制作用； 陈德昌等［２９］研究提示大黄等成分具有改善微循环的作用，可以提高肠黏膜的血流灌注，促进肠黏膜内杯状细胞的大量增生，起到加固肠黏膜屏障的作用。通里攻下和活血化瘀药物还能抑制细胞因子和炎性介质的产生和活性，拮抗内毒素，控制全身炎症反应、减轻器官组织的脂质过氧化反应等作用［３０-３４］。

    　　需要指出的是，本研究入选的19篇文献质量不高，14篇Jadad积分为2，仅有5篇达到3分；绝大部分文献未说明是否使用盲法；各文献患者纳入和排除标准不甚相同，对疾病严重度的评价方法有差异。另外，由于阴性结果的研究未发表，以致文章的选择性可能发生偏移。因此，需要进行更多高质量大规模的临床随机对照试验。在进行中西医结合治疗重症急性胰腺炎的大规模临床试验的设计中需要注意以下几点：1）严格实行随机分配方法和分配方案的隐藏，保证组间良好的可比性，减少偏倚的产生；2）确定临床终点指标以判断疗效；3）随访时间要足够长，便于观察终点指标，并需详细报告失访人数及失访原因；4）设计观察不良反应的统一标准化方案；5）统一中药使用的指导方针，包括治法、中药的配伍、剂量、服用方法和疗程划分；6）保证纳入研究的重症急性胰腺炎患者疾病的严重程度一致。

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