癫疒间患者初次治疗及撤药的时机与方法

癫疒间患者初次治疗及撤药的时机与方法作者：狄晴，张颖冬    作者单位：210029南京医科大学附属脑科医院神经内科    【关键词】  癫疒间    癫疒间患者一旦确诊，何时开始药物治疗、治疗有效后何时撤药及其方法是癫疒间正规治疗中的重要问题，对此临床医师、癫疒间患者及其家属都极为关心。及时合理地决定用药和撤药时机对患者的预后、避免不必要的药物不良反应以及生活质量将产生重要影响。然而，目前临床医师往往依据临床经验来决定癫疒间患者的初次用药和撤药的时机，缺乏循证医学的依据，现对此综述如下。1  癫疒间患者初次用药的时机    报道［1,2］显示癫疒间患者治疗前发作的次数与预后成反比，因而建议癫疒间患者应尽早开始治疗。Elwes等［3］对一些从未治疗的癫疒间患者的病史回顾性分析显示，随着时间推移，疒间样发作的间隔时间可逐渐缩短，活动性癫疒间有恶化的自然趋势。抗癫疒间药物（AEDs）能预防50%～90%新诊断癫疒间患者的癫疒间复发,故对多次或早期频繁发作的癫疒间患者应给予积极的AEDs治疗，尽管AEDs常常可引起不良反应［1］。然而，对初次非诱发性疒间样发作或早期发作稀少的癫疒间，如何处理尚无定论。    1.1  初次用药时机对癫疒间复发的影响  反对初次疒间样发作后即开始治疗的证据往往来自于非随机的研究，认为初次疒间样发作后治疗与非治疗复发的危险无差别［4，5］。然而随后一些随机研究表明，初次疒间样发作后立即治疗可显著降低再复发的风险。意大利“初次疒间样发作试验组”通过随机、多中心研究［6］，将397例年龄2～70岁、发病7 d内、伴或不伴部分性发作的全面性强直阵挛发作的癫疒间患者随机分入立即治疗组和延后治疗组（第2次发作再治疗），两组治疗药物相同，为卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥或丙戊酸钠的单药治疗；立即治疗组2年累计复发率为25%，而延后治疗组为51%，其复发的风险是立即治疗组的2.8倍 ［95%可信区间（CI）1.9 ～ 4.2］。该研究组进一步研究［7］显示，在立即治疗组中，“保持1年或2年无发作”的比率分别为87%和68%；而延后治疗组分别为83% 和60%，差异无统计学意义。作者认为：虽然初次癫疒间发作患者给予抗惊厥治疗可降低其复发的风险，然而有50%的患者即使不治疗也不再发作，而且“长久不发作”也不受初次疒间样发作即刻治疗的影响。英国学者Marson等［8］对1847例单次疒间样发作或早期癫疒间患者进行立即治疗和延后治疗的随机、多中心、开放性研究，结果发现，立即治疗组治疗后到第1、2次再发作的时间以及第1次到第2次再发作时间均长于延后治疗组；在5年的随访中，立即治疗组76%、延后治疗组77%的患者在第3～5年中无癫疒间发作；并且两组患者的生活质量、抑郁焦虑症状、意外事故、癫疒间持续状态和严重并发症也均无差别。提示对1次发作或早期发作不频繁的癫疒间患者，早期治疗虽可降低其随后1～2年的癫疒间复发率，但不影响其远期的无发作率。    1.2  影响早期癫疒间复发的危险因素  Berg等［9］荟萃分析了13个研究结果的1930 例患者，经过2 年随访,首次不明原因癫疒间样发作后再次发作的总体几率为42%［95%CI 39%～44 %］，且60%～70%的复发患者在初次发作后6个月内发作，以后再发的危险明显减小。Kim 等［10］探讨了早期癫疒间患者的临床特征在预测癫疒间复发中的作用，以便于决定癫疒间患者早期是否需要治疗。在有“2～3个类型的疒间样发作”、神经功能缺损或EEG异常3个因素中，只要有1项符合则归为中度危险组；有≥2项或≥3种类型疒间样发作则归为高度危险组；仅有一种疒间样发作类型则归为低风险组。结果显示对低复发风险的癫疒间患者，早期抗癫疒间治疗无益；但对中～高度危险因素的癫疒间患者，早期抗癫疒间治疗具有潜在的利益。印度学者［11］也对初次疒间样发作后复发的危险因素进行了前瞻性研究，对76例排除了症状性癫疒间或头颅CT扫描有异常的初次疒间样发作患者随机分入治疗组和非治疗组。76例患者中22例有疒间样复发，其中18例在3个月内复发；复发患者初次疒间样发作持续时间长于非复发患者［(10.1±5.2) vs (6.5±4.1) min］；16例有EEG异常的患者中，12例复发，而60例EEG正常的患者中，只有10例复发(P<0.001)；36例治疗者中，4例复发，而40例未治疗者中18例复发（P<0.002）；10例有家族史的患者中6例复发，而66例无家族史的患者中仅有16例复发(P<0.05)。结果提示头颅CT正常、EEG正常、疒间样发作时间短、无家族史、第1次发作3个月后、首次发作即刻治疗的原发性癫疒间患者再次发作的几率小。    1.3  初次癫疒间发作后的处理原则  影响初次癫疒间发作后是否需要治疗的因素复杂，除要考虑临床因素外，还与患者及其家属的意愿、患者职业（高危环境下工作、家庭惟一收入来源）等外在因素有关。单从临床因素考虑，应掌握以下原则：（1）前述的研究显示初次或早期癫疒间发作后，立即AEDs治疗可降低但不能消除癫疒间复发的危险，且对癫疒间远期“无发作”即预后无影响，故对首次非诱发性癫疒间样发作，一般不推荐使用AEDs治疗，而应观察；（2）如有明确的病因（包括影像学异常等）、神经功能缺损、EEG异常（特别是尖波或棘波）、首次发作为持续状态或成簇发作，应立即给予AEDs治疗；（3）其他影响初次疒间样发作后复发的危险因素尚未明确，一般认为，起病年龄晚、发作类型（部分性发作复发危险高于全面性发作）、发作类型的数量、睡眠中发作、家族史、以往有诱发性疒间样发作（如热性惊厥）等可能是影响初次疒间样发作后复发的危险因素，如出现以上危险因素，特别是≥2种危险因素，原则上也应给予AEDs；但初次发作于1年后复发者，仍可不使用AEDs；（4）另外，在决定治疗前，还必须衡量癫疒间复发与长期药物治疗的不良反应及社会心理障碍的风险［14］2  癫疒间患者药物治疗的撤药时机与方法    AEDs不仅能预防癫疒间发作，也能产生不同类型、不同程度的不良反应。当癫疒间达到一定时间无发作时，患者及其家属最关心的是撤药问题。撤药时必须认真评估继续用药和停药所带来的利弊。然而癫疒间无发作后多久撤药？撤药的速度？哪些是影响撤药后癫疒间复发的危险因素？这都是必须要重视的问题。    2．1  癫疒间患者完全无发作后停药时机及停药后复发的危险因素  英国AEDs撤药研究组［15］于1984～1988年期间进行前瞻、随机、多中心的研究，将≥2年无发作的1013例癫疒间患者随机分为继续治疗组（n=504）和缓慢撤药组(n=509)，撤药时间至少6个月。在随访第2年末，继续治疗组78%的患者、缓慢撤药组59%的患者仍未发作，但随后两者的差别消失。影响复发的危险因素有：年龄≥16岁、“无发作时间”短、使用≥2种AEDs、强直阵挛性发作或肌阵挛发作、服药期间多种癫疒间发作类型均可增加复发的风险。其他因素如新生儿癫疒间史、EEG异常对复发的影响似乎较小，但其CI较广。Sirven等［16］通过荟萃分析，探讨了“早停药”（<2年癫疒间无发作）和“晚停药”（ ≥2年无发作）的复发危险因素。选择随机对照的临床试验，包括成人和儿童患者，比较早停药和晚停药的利弊。共入选了7个合格的对照研究，924例儿童患者，无合格的成人研究。早撤药与晚撤药相比，总相对危险性为1.32 (95%CI 1.02 ～ 1.70)。部分性发作或EEG异常的患者，早撤药的风险大，总相对危险性分别是：1.52（95%CI 0.95～2.41）、1.67（95%CI 0.93～3.00）。结果支持对儿童癫疒间患者应≥2年无发作考虑撤药，特别是部分性发作或EEG异常的患儿；对全面性发作患儿，尚无足够的证据支持何时撤药；成年患者撤药的最佳时机尚无证据，应进行进一步的随机、盲法对照研究来寻找癫疒间撤药的最佳时机以及预测复发的危险因素。Specchio 等［17］汇总了包含4571例癫疒间患者的28个研究，绝大多数研究≥2年无发作后撤药，撤药期间或以后的复发率在12%～66%之间。使用生命表分析法，儿童撤药后1年和2年累计不发作率分别为66%～96%、 61%～91%；成人分别为39%～74%、35%～57%；撤药后12个月内（特别是6个月内）复发率最高。影响复发的危险因素有青少年期间发病、部分性发作、神经功能缺损、儿童撤药时的EEG异常。    2．2  癫疒间患者的撤药速度  Ranganathan 等［18］（2006年）荟萃分析了快速（6周内完成撤药）和缓慢撤药（9个月内完成撤药）对癫疒间复发影响的研究，并寻找如发病年龄、发作类型、神经功能缺损、精神障碍、癫疒间病因、服用AEDs种类、EEG异常、癫疒间“无发作时间”等因素对两种撤药方式后癫疒间复发的影响。评估结果包括癫疒间的复发、撤药到再次发作的时间、有无癫疒间持续状态、死亡率、因疒间样发作所致的诸如外伤、骨折、吸入性肺炎等发生率和生活质量。结果仅有1项研究符合入组标准，共149例儿童患者，平均发病年龄4岁，平均开始停药年龄11岁。快速撤药组和缓慢撤药组分别为81例、68例患者，随访观察5年，两组无发作的比率无明显的差别。由于该研究样本量较小，故尚不能得出可信的最佳撤药速度方案。对癫疒间患者的撤药速度及其影响因素应进行进一步的研究。    2．3  癫疒间患者撤药的原则  以上研究表明，癫疒间患者撤药的最佳时机、速度以及影响撤药后复发的危险因素目前尚不明确，甚至有互相矛盾的报道，缺乏有效的循证医学依据，国内更无相关的研究。一般来说，癫疒间患者≥2年无发作，24 h EEG无疒间样放电，停用AEDs是合理的。但如有以下因素应延长服药时间至3～5年：（1）婴幼儿或青少年起病，婴幼儿起病者复发危险高，因其往往伴有中枢神经系统异常，青少年起病者的复发率更高，为儿童期起病的1.8倍［15］；（2）部分特殊的癫疒间综合征，如Lennox Gastaut 综合征、West 综合征、青少年肌阵挛癫疒间的复发率高，应在无发作5年后停药，但儿童良性癫疒间1年无发作也可停药；（3）某些癫疒间发作类型，不同癫疒间类型对复发的影响报道不一致，一般认为部分性发作、强直阵挛性发作和肌阵挛发作复发率较高；（4）癫疒间发作类型≥2种；（5）停药前EEG异常，特别是伴有尖波或棘波者；（6）神经功能异常，包括脑部影像学异常；（7）治疗期间“无发作时间”短的患者；（8）治疗期间使用≥2种AEDs；（9）有家族史。因担忧癫疒间发作长期服药亦不可取，长期无发作后，即使继续用药仍有复发的风险（20%）［15］，还有药物的不良反应；停药后复发再治疗预后也不一定差。撤药时还应考虑到诸如驾驶汽车、工作性质和休闲活动等社会因素以及情感等个人因素，应该个体化。    虽然停药的速度尚无有效的循证医学的依据，但一般不主张快速停药，停药过程至少应在3个月以上；对有以上AEDs停药后复发危险因素的患者停药速度应更慢（6～12个月）；如多种药物联合治疗，应停完一种药物再停另一种药物，每种药物至少应在4～8周内停完。【参考文献】  ［1］Collaborative Group for the Study of Epilepsy.Epilepsia, 1992, 33:45.  ［2］Heller AJ, Stewart J, Hughes E, et al. 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