慢性鼻窦炎病因及发病机制

　　作者：任许利,王琪,关红丹,张,杰,宋金玲　　作者单位：吉林医药学院：1.临床医学院，2.附属医院，吉林 吉林

　　【摘要】 慢性鼻窦炎的病因及发病机制非常复杂，本文从外因(环境性因素)和内因(宿主局部因素及宿主系统性因素)等来阐述慢性鼻窦炎的病因和机制，对深入认知慢性鼻窦炎的病因、确立诊断、明确治疗方向提供参考。

　　【关键词】 慢性鼻窦炎;病因;发病机制

　　慢性鼻窦炎是指鼻窦黏膜炎症持续12周以上， 具有鼻塞、鼻分泌物、头部慢性钝痛、嗅觉减退等症状的疾病。其诊断主要有3个方面：1)累及鼻窦粘膜的炎症反应，具备鼻阻塞、流涕(前或后鼻漏)、面颊疼痛或肿胀感、嗅觉减退或丧失4个症状中的2个或2个以上，其中鼻阻塞、流涕(前或后鼻漏)2者必备其一;2)内镜可见鼻息肉，源于中鼻道的黏脓性分泌物，源于中鼻道的粘膜水肿阻塞，此3个体征可以单独或同时存在;3)CT可见窦口鼻道复合体或鼻窦粘膜增厚[1]。从生理学角度讲，通畅的鼻窦引流、健全的纤毛功能和合理的黏液组分是健康鼻窦的必备条件，凡是能影响这三反面的因素都可以出现以上症状和体征。本文对慢性鼻窦炎病因及具体的致病机制进行如下综述。

　　1 环境因素

　　1.1 病原微生物

　　病原微生物是重要的致病因素，多与其他致病因素并存。

　　细菌。正常鼻窦内可以有细菌存在，主要为凝固酶阴性葡萄球菌，还有肺炎球菌等其他条件致病菌[2]。在绝大多数的鼻炎患者的鼻腔内检测培养出来细菌，从而肯定了鼻窦炎的发病因素中最主要的是细菌感染。但是细菌种类、数量可因人种、环境、监测技术等多种因素影响产生差异，其中厌氧菌与需氧菌的检出率差别比较大[3]，现在认为主要是需氧菌感染所致，包括流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌等。细菌可通过其鞭毛、荚膜等自身毒力以及所释放的毒素、胶原酶和蛋白酶等侵袭粘膜上皮，趋化中性粒细胞、淋巴细胞等炎性细胞，促进前列腺素、组胺等递质的释放，导致粘膜损伤。

　　除上述细菌的直接作用外，细菌外毒素的超抗原起重要作用[4]。细菌外毒素不需要抗原呈递细胞处理，以完整的蛋白分子形式与抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合体MHCⅡ类分子和T细胞上的T细胞受体结合，引起APC诱导的T细胞激活，损伤鼻窦粘膜。还有就是细菌生物膜持续作用[56]。细菌生物膜是细菌在不利的环境中形成的膜状物，其中细菌只占不足1/3，其余部分是细菌分泌的黏性物质，主要是多糖被膜多聚物。膜内细菌生长缓慢，对抗生素产生很强的抵抗作用，并且可释放游离菌致持续慢性感染。

　　病毒。慢性鼻窦炎的致病病毒主要是鼻病毒，其次为流感病毒和副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。在病毒引起上呼吸道感染后，大量分泌物阻塞窦口，引起继发性窦腔感染。另外，病毒基因组与宿主细胞核基因结合,表达损伤因子，如：即刻早期基因产物(IE72和IE84)能激活COX2的启动子，进而通过COX使活性氧化物(ROS)产生，如O2-、H2O2，引起黏膜损伤[2]。

　　真菌。健康人的鼻腔存在一定数量的真菌，如曲霉菌、念球菌等，一般不致病[7]。但由于抗生素广泛使用以及环境改变，真菌侵袭成为慢性鼻窦炎发病的重要因素之一。当免疫力低下或局部诱导时，真菌可以大量生长，阻塞窦口，加重局部微环境的恶化。并且真菌可以活化嗜酸性粒细胞，表达活化因子CD63和CD11b，使IL8和细胞内的钙离子浓度增加，在抑制真菌的同时，加重细胞的损伤。真菌还可以产生弹性蛋白酶和蛋白酶等引起具有侵袭组织和血管倾向[8]。根据真菌侵入粘膜程度可分为侵袭性和非侵袭性[9]。非侵袭性大多仅局限于鼻窦内，真菌未侵黏膜;侵袭性多在组织切片中见真菌成分，不仅侵犯鼻窦黏膜实质，还可以引起骨质破坏，甚至死亡。

　　1.2 环境污染物

　　在慢性鼻窦炎的病变黏膜上皮及表层细胞内存在空气颗粒物[10]，此颗粒物的存在可使纤毛倒伏脱落，清除率下降。这种损伤与慢性鼻窦炎的发生可能有关。

　　1.3 药 物

　　减充血剂(如奈唑啉、麻黄素等)的长期频繁应用，也可损伤纤毛并抑制其运动功能[11]。其机制为：减充血剂可使黏膜纤毛上皮变性、脱落,线粒体及内质网等细胞器变性，炎性细胞浸润，纤毛摆动频率下降，清除功能减退。再者，某些吸收促进剂(如牛磺褐霉素钠)，可使离体人鼻黏膜纤毛运动不可逆的静止。

　　1.4 创伤及其他因素

　　鼻窦外伤、骨折、鼻窦黏膜挫裂、鼻腔填塞物放置过久、游泳呛水、鼻窦气压伤、胃食管反流等都可以直接或间接的诱发鼻窦炎。还有，当对头颈部恶性肿瘤作放射性治疗也可损伤鼻窦黏膜，导致窦内积脓。

　　2 宿主局部因素

　　2.1 获得性黏液纤毛功能障碍

　　纤毛传输系统主要由呼吸道表面的粘液毯及其下方的纤毛上皮组成，其周期性协同摆动可将窦腔的分泌物、细菌、细胞碎片等排出。纤毛传输系统功能低下患者，窦内分泌物很容易淤积，引起局部感染。在内镜检查或手术时，常损伤窦口部纤毛的连续性，从而阻断了窦内向窦外的传输[12]。慢性支气管炎、哮喘、重症病毒性肺炎和免疫缺陷等，由于反复呼吸道感染(如病毒感染)所致的细胞毒性和代谢产物(如绿脓杆菌产物)对呼吸道粘膜损伤，使纤毛功能下降，也可引起慢性鼻窦炎。

　　2.2 鼻内结构异常

　　窦口鼻道复合体(OMS)是近年来研究热点，包括中鼻甲、钩突、筛泡、半月裂、额窦开口和上颌窦自然开口。其结`构异常被认为是慢性鼻窦炎主要原因[13]。常见有鼻中隔偏曲、泡状中鼻甲或反向中鼻甲、下鼻甲骨质高拢、钩突肥大及外伤等，都可使局部结构异常，使原本狭窄的鼻腔间隙更加狭窄，影响正常的通气引流，减低局部氧浓度，致低氧损伤。儿童鼻腔狭窄窦腔发育不全也很容易引起感染，常因家庭经济、父母重视度等因素影响，未彻底治愈而迁延致成人慢性鼻窦炎[14]。

　　当各种鼻内结构异常时，局部微环境恶化，而致局部损伤。其致病机制如下：结构异常可引起鼻窦引流及通气不畅，致低氧损伤。在组织缺氧时，异二聚体缺氧诱导因子1α(HIF1α)的蛋白水平和HIF1DNA结合活性增强[15]。大量的HIF1α蛋白聚集于鼻窦粘膜上皮，通过配体结合转入细胞核内，再与HIF1β结合，形成有活性的HIF1，从而调控编码血管内皮生长因子(VEGF)、诱导性一氧化氮合酶(iNOS)、糖酵解酶等基因，促进信使RNA(mRNA)的转录，增加表达，分泌各种炎性介质，从而产生严重的炎症。

　　结构异常可使局部一氧化氮(NO)浓度下降。NO在鼻窦内有重要的生理作用[16]，除调节鼻黏膜的血流、分泌和纤毛运动外，NO还有抗菌和抗病毒作用。在鼻窦的通气失调，低氧损伤，局部NO浓度降低，纤毛自净作用下降，使抗菌抗病毒作用减低，容易细菌感染。

　　2.3 增生物

　　慢性鼻窦炎患者常伴有鼻息肉，增生物可以影响局部的引流及通气，致低氧等损伤。致病机制同上。

　　3 宿主系统性因素

　　3.1 变态反应

　　人类许多疾病都可与人类基因组的多态性有关[17]，如变应性鼻炎、支气管哮喘、阿司匹林综合征等。变应性疾病主要与遗传和环境有关，而遗传是决定性的内因，基因多态性又是遗传致病的重要因素。慢性鼻窦炎可是变应性疾病在鼻窦的局部变应性表现，还可是因分泌物淤积滋生细菌伴有继发感染。对鼻窦黏膜损伤机制，目前主要认为：IL4基因编码区存在多个多态位点，其中一些多态位点与变应性疾病的超敏反应有密切关系[18]。转录因子Tbet主要在Th1中表达，可影响INFγ和Th1的发育，调节IL4、IL5生成。IL4是最强的IgE的调节因子，其生物学功能是通过效应细胞(嗜酸性粒细胞、巨嗜细胞等)表面的IL4受体介导，在IL4基因多态性的影响下，Th1/Th2失调[19]，使IgE、IL4、IL5水平显著升高。IgE在Ⅰ型超敏反应中起关键作用。IgE与肥大细胞、活性嗜酸性粒细胞膜上表达的高亲和力受体FcεRI结合，特异性变应原再与IgE结合使肥大细胞、嗜酸性粒细胞脱颗粒，释放炎性介质、毒性蛋白、血管活性胺等物质，引起鼻窦粘膜的损伤，进而发生重构。

　　变应性真菌性鼻窦炎(ARS)是机体对真菌的特异性免疫反应。现在认为AFS并不属于感染性疾病，而是一种由于变态反应引起的一系列鼻窦阻塞性病变[20]。鼻窦内真菌存在和全身变态反应，这二者共同构成AFS的主要病理基础。变应性真菌性鼻鼻窦炎的HE染色可见特征性的变应性粘蛋白，即在淡嗜酸性或淡嗜碱性无定形的基质中分布有大量的嗜酸粒细胞和CharcotLeyden结晶，真菌菌丝散布于粘蛋白周围，而组织内无真菌侵入[21]。

　　真菌的致病机制：先真菌使机体抗原致敏，在鼻腔或鼻窦黏膜再捕获真菌后，引起局部免疫反应，嗜酸性粒细胞攻击真菌菌丝并脱颗粒，从而使黏膜损伤和组织重构，并分泌高浓度的主要碱性蛋白。局部高浓度的碱性蛋白可产生细胞毒性作用，使细胞壁破裂，造成细胞损伤，局部黏膜功能减退[2223]。

　　3.2 免疫功能低下

　　免疫力低下是鼻窦炎发病的重要因素之一。在糖尿病、白血病、器官移植等长期应用免疫抑制剂等的免疫力低下患者，常伴细菌真菌等病原微生物感染。正常情况下，中性粒细胞通过髓内过氧化物酶、卤化物系统可以有效地杀伤白假丝酵母菌、曲霉菌等，防止播散性感染的发生。辅助T细胞(Th1)也可以产生γ干扰素(IFNγ)，白细胞介素IL2等激活巨噬细胞，上调呼吸爆发作用，产生ROS，增强其对真菌的杀伤作用。免疫力低下时，由于体内的免疫细胞减少，呼吸爆发作用减弱，对真菌抑制清除功能减弱，真菌大量繁殖，破坏局部组织，释放真菌毒素引起窦腔内局部炎症。长期应用糖皮质激素或广谱抗生素，亦可破坏正常菌群关系，可以引起继发真菌感染。还有一些慢性难治性鼻窦炎，如给予足量抗生素效果不佳，窦腔内查不出病原微生物，应考虑免疫缺陷。

　　3.3 先天性黏液纤毛功能障碍

　　一种常染色体隐性遗传疾病，其人群发病率为1∶15 000～1∶130 000，病变累及全身纤毛[23]。轴丝动力臂中间链基因1突变可以导致先天性纤毛运动障碍，临床常表现为慢性鼻窦炎，支气管扩张，男性不育及不同程度的女性不育。

　　3.4 囊性纤维化

　　又称黏液物质阻塞症，属于遗传性全身性疾病。由于氯离子分泌障碍，伴随钠离子吸收增加，引起水的被动吸收增加和气道分泌物脱水，分泌物黏稠和黏液清除率下降，这都有利于细菌感染。

　　综上所述，慢性感染性鼻窦炎主要是外因(环境性因素，如病原微生物、环境污染物、药物及创伤)和内因(宿主局部因素，如获得性黏液纤毛功能障碍、鼻内结构异常和增生物;宿主系统性因素，如变态反应、先天性黏液纤毛功能障碍、免疫功能低下和神经内分泌失调)相互作用的结果。可以是内因或外因中的一个因素为主要致病因素，也可是内因和/或外因的几个因素综合引起。所以，各种病因机制相互交叉且相互影响。因此对慢性鼻窦炎致病因素及发病机制的认识理解应该是一个整体的认识过程。随着科学技术不断进步，对慢性鼻窦炎的病因及发病机制的认识会不断提高，将为临床治疗提供更好的指导。

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