多系统萎缩的临床特征与疾病进展的特点

多系统萎缩的临床特征与疾病进展的特点作者：王博，张朝东，李昭    【摘要】  目的 探讨多系统萎缩（MSA）的临床特征与疾病进展的特点。方法 回顾性分析28例拟诊MSA患者的临床资料；用代表日常生活活动能力（ADL）的3个重要事件（辅助行走、依靠轮椅、卧床状态）对疾病进展进行评估；通过KaplanMeier曲线分析各亚组间的差异。结果 3个以上系统受累26例（92.9%），普遍存在自主神经功能障碍。从起病进展为临床MSA平均2年；进展为辅助行走、依靠轮椅和卧床状态分别为3年、5年、7年。运动和自主神经系统同时受累的患者起病3年内疾病进展的危险性明显增加（P<0.01）。结论 MSA是一种多系统受累的慢性进展性疾病，从起始症状到同时出现运动和自主神经功能障碍的间隔时间能够预测MSA功能衰退的进展。    【关键词】  多系统萎缩；临床表现，进展；日常生活活动能力    Features of clinical  and progression of multiple system atrophy  WANG Bo, ZHANG Chaodong, LI Zhao. Department of Neurology,the  First Hospital Affiliated to China Medical University, Shenyang 110001, China    Abstract：Objective  To explore the features of clinical and progression of multiple system atrophy (MSA).Methods  The clinic data of 28 subjects diagnosed as probable MSA according to Gilman diagnostic criteria were studied retrospectively. Three aspects of activities of daily living (ADL) (aidrequiring walking, wheelchairbound state and bedridden state) were used to assess the progression of disease. KaplanMeier analysis was also used to estimate the difference between subgroups.Results  Three systems were involved in 26 cases (92.9%) and autonomic functional disturbance was common. The calculated median time from onset to evolution to MSA was mean 2 years. The median times from onset to aidrequiring walking, wheelchair requirement and bedridden state were 3, 5 and 7 years，respectively. The patients impaired both of motor and autonomic systems progressed fastly within 3 years from onset of the disease (P<0.01).Conclusions  MSA is a chronic and progressive disease with multiple systems affected. The interval from initial symptom to both dysfunctions of motor and autonomic systems may predict progression of functional deterioration in MSA.   Key words：multiple system atrophy;clinical features;progression;activities of daily living   多系统萎缩(MSA)是一种少见的散发性慢性神经系统变性疾病，自主神经系统、锥体系、锥体外系和小脑均可受累。由于MSA患者在疾病初期常独立出现运动异常或自主神经功能障碍，随着病程进展才出现其他神经系统受累的症状或体征,使早期诊断困难。故了解MSA的疾病进展规律对诊断MSA和判断其预后非常重要。为此，现对我院28例拟诊MSA患者的临床表现和疾病进展情况分析如下。1  对象与方法   1.1  对象  系1998～2005年在我院神经内科住院的拟诊MSA患者28例，符合Gilman等［1］诊断标准。男18例，女10例；起病年龄37～73岁，平均（51.5±10.0）岁；病程1～16年,平均（5.3±2.9）年。   1.2  方法   1.2.1  临床评估  依据新的诊断标准将28例患者分为MSAP(帕金森症状突出)和MSAC (小脑症状突出)两个亚组。患者主诉中的运动或自主神经症状作为首发症状，对入选的患者进行信件或电话随访，记录从起病到同时出现运动和自主神经功能障碍的时间。由于新的诊断标准指出性功能障碍的特异性低，易受患者心理因素影响，故本研究不考虑性功能的异常。通过参考以往文献［2］，用代表日常生活活动能力（ADL）的3个重要事件对疾病进展进行评估：(1)辅助行走状态（指行走时需要帮助或旁人胳膊的支撑）；(2)依靠轮椅状态（指任何时候都使用轮椅）；(3)卧床状态（指完全丧失独立移动的能力）。   1.2.2  统计学方法  应用SPSS 10.0软件对计量资料进行独立样本t检验；计数资料进行Fisher精确概率检验；用KaplanMeier分析法评价疾病的ADL进展情况，以及可能影响疾病进展的危险因素，以Logrank法检验各亚组间KaplanMeier曲线的不同；疾病进展的统计分析数据用平均值表示。2  结  果   2.1  临床特征  见表1。MSAP和MSAC两亚组间的性别分布、起病年龄及首发症状的差异无统计学意义。本组≥3个系统受累26例（92.9%），普遍存在自主神经功能障碍，以尿便障碍最为常见（26例，92.9%），其中尿失禁10例（35.7%）、排尿困难7例(25%)、尿频8例(28.6%)、便秘11例(39.3%)；体位性低血压13例(46.4%)，其中10例（35.7%）发生晕厥。两亚组间自主神经功能障碍的发生率及表现差异无统计学意义。   表1  28例MSA患者分型及其临床特征（例，%）临床特征MSAMSACMSAP例数281414男∶女18∶1010∶48∶6起病年龄(岁)51.5±10.050.9±9.752.1±10.6首发症状  自主神经8(28.6)5(35.7)3(21.4)  运动症状*20(71.4)9(64.3)11(78.6)自主神经功能障碍  体位性低血压13(46.4)6(42.9)7(50)  尿便障碍26(92.9)12(85.7)14(100)锥体束征21(75.0)9(64.3)12(85.7)    *运动症状包括帕金森病症状和小脑性共济失调   2.2  影像学特征  所有患者均行头颅CT和MRI检查。CT均无明显改变；MRI示脑萎缩19例(67.9%)，其中小脑和(或)脑干萎缩17例（MSAP亚组7例，MSAC亚组10例），表现为脑干、小脑萎缩，环池及第四脑室扩大等，但以小脑中脚、小脑蚓部和小脑半球萎缩明显；基底节萎缩2例（MSAP亚组），为壳核背外侧低信号、外侧缘裂缝样高信号。另外，两亚组在脑桥基底部、小脑中脚均可见到不同程度高信号影。   2.3  MSA疾病进展分析   2.3.1  从起病到进展为MSA的时间  见图1。KaplanMeier法评估所有患者从起病到进展为MSA平均为2年（0.5～7年）；而在2年、4年和6年出现联合表现的概率分别是71.4%、89.3%和96.4%。MSAC和MSAP亚型间差异无统计学意义。 注：▲、●、■分别代表<1年、1～3年、>3年   床状态的平均时间是3年、5年和7年。起病5年内进展为3种事件的患者概率分别为89.3%、75%和25%（见图2）。从起病到进展为MSA的3个时间亚组（即≤1年、1～3年和＞3年）ADL事件Kaplanmeier曲线（见图3）。从起病到联合出现运动和自主神经症状的时间越短，特别是＜3年时，进展为ADL各事件的速度越快，Logrank检验证明有统计学意义（P<0.01）。   2.3.3  影响疾病进展的危险因素分析  见表2。对可能影响疾病进展的危险因素的评估，包括起病年龄、疾病亚型、首发症状和性别。以运动症状起病的患者比以自主神经症状起病者有快速进展为辅助行走状态的危险性（P<0.05），但进展到依靠轮椅和卧床状态的时间差异无统计学意义。其他危险因素分析亦无统计学意义。表2  影响MSA疾病进展的危险因素（年）危险因素辅助行走依靠轮椅卧床状态起病年龄  ≤55岁3.04.06.0  ＞55岁3.05.07.0临床亚型  MSAC3.05.07.0  MSAP3.04.06.0首发症状  自主神经4.0*6.08.0  运动症状3.04.06.0性别  男3.04.07.0  女3.05.06.0    注：与以运动症状起病者比较*P<0.053  讨  论   3.1  MSA临床特征  MSA多在中年发病，Watanabe 等［2］报道平均发病年龄为（55.4±8.2）岁，无明显性别差异。本组平均发病年龄为(51.5±10.0)岁，与Watanabe等的结果近似。从首发症状上看，以自主神经功能障碍起病的仅占28.6%，较Wenning等［3］报道的少；以小脑症状起病占28.6%，以锥体外系症状起病占39.3%，二者合计为20例，远比Wenning等报道的高，考虑其原因是由于共济失调或锥体外系症状对患者日常生活和工作影响较大，较易引起患者注意而能及早就诊。以头晕、排尿困难等自主神经功能异常起病易使患者及医师忽视而延误诊断。所以对中年隐袭起病并缓慢进展，有自主神经功能障碍的患者应进行全面系统检查，以防漏诊和误诊。MSAP的帕金森综合征以进行性运动不能、强直、姿势性震颤和静止性震颤为特点。疾病早期存在姿势不稳，但与进行性核上性眼肌瘫痪相比在疾病早期反复跌倒少见。由于一些重叠症状如静止性震颤或非对称的运动不能和强直，MSAP早期与帕金森病（PD）的鉴别非常困难。此外，30％的MSAP患者用左旋多巴可改善PD症状。但大多数效果短暂，90％MSAP患者在长期治疗中对左旋多巴无效。大多数病例起病5年内可完全进展为MSAP的临床表现，随访有助于临床诊断。MSAC临床特征为步态及肢体运动性共济失调，断续性言语和小脑性的眼球运动障碍。大多数MSAC患者在出现上述症状前表现为另外的非小脑的症状和体征，这与其他晚发的原发性小脑性共济失调难以鉴别，因为这些患者临床上表现为小脑的症状和体征，病理上是小脑和橄榄核的变性。本组患者的自主神经功能障碍以排尿障碍出现率最高，其原因是Onufs核细胞脱失导致的尿道括约肌失神经支配和逼尿肌反射亢进［4］，通常出现在早期，比PD更严重；便秘在PD和MSA中均存在。本组患者自主神经症状在MSAP和MSAC两亚型间的差异无统计学意义，进一步证明了Gilman分组的可行性。   3.2  MSA影像学特征  本研究显示MSA患者的头颅CT改变不明显，提示CT对MSA的辅助诊断意义不大。头颅MRI上的特征为脑干和小脑萎缩，T2WI示脑桥基底部和小脑中脚呈高信号及壳核呈高、低信号改变；这些与文献［5，6］报道一致。比较MSA 各亚型发现，小脑中脚和小脑半球萎缩更常见于MSAC；壳核背外侧低信号、外侧缘高信号更常见于MSAP。然而单凭MRI的异常信号不能区分MSA的不同临床亚型。Schulz 等［7］比较了MSA不同临床亚型的患者，发现两者不仅存在不同频率的幕下萎缩，脑桥、小脑信号异常和T2WI壳核低信号，大多数患者的小脑中脚也存在萎缩。这提示MSA影像的异常和分布，不依赖临床表现，认为各亚型是紧密相关的，而且同属于MSA。可见，尽管MSA可分为不同的临床亚型，但在MRI上的表现却有许多共同的、相互重叠的特征。脑桥和小脑中脚高信号反映脑桥小脑纤维的变性。本组中1例脑桥小脑变性是十字形的，MRI上可见“十字交叉的高信号”。但在经典的PD患者中也可出现相似的MRI改变。最近一项研究［8］显示，当用T*2加权梯度回波影像代替T*2加权自旋回波脂肪饱和影像时，MSA患者比PD患者更常见壳核低信号。这个发现提示T2加权梯度回波序列对MSA患者有更好的诊断价值。   3.3  MSA的诊断  1998年Gilman等［1］提出MSA新诊断标准，同时明确提出了排除标准。新诊断标准把诊断分为：(1) 确诊的MSA，病理上见到广泛分布的少突胶质细胞包涵体,并伴黑质纹状体和橄榄脑桥小脑通路的变性改变；(2) 拟诊的MSA，发生自主神经功能/排尿功能障碍，伴有左旋多巴反应差的帕金森综合征或小脑功能障碍；(3)可能的MSA，一个功能障碍并有其他功能障碍的两个特征。一项最新的对经病理证实的病例进行诊断标准的回顾性评估结果显示，对可能的和拟诊的MSA都有极好的阳性预测值，但拟诊的MSA的敏感性差［10］。尽管这种形式的诊断标准对临床研究中确定亚型是重要的，但其不能解决疾病早期鉴别的问题，因此非常需要更好的筛查工具。另外，Gilman等建议以MSAP和MSAC来分别取代纹状体黑质变性和橄榄脑桥小脑萎缩，并建议不再应用ShyDrager综合征一词。本研究发现92.9%MSA患者存在至少3个系统的受累，虽然各型早期各有特点，但最终都会表现为锥体外系统、小脑系统、自主神经系统、锥体系统损害的症状和体征。而且几乎所有MSA患者病程中的某一时点都会出现自主神经功能障碍，因此认为Gilman新的命名从临床实践应是可行且更为准确的。   3.4  MSA进展和危险因素  MSA病情多呈进行性进展，生存期6～9年。但疾病的进展存在较大差异，有一些病例存活期超过15年。本组患者从起病到进展为MSA平均2年。89.3％的患者在4年内同时出现了运动和自主神经功能障碍。这与先前文献［2,3,9］报道的研究结果一致。最近，Gilman等［11］报道的51例散发性橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）患者中17例5年内进展为MSA，而且预后存活率较差。本研究经KaplanMeier分析显示从起病到出现辅助行走、依靠轮椅和卧床状态的平均时间分别是3年、5年和7年，与Watanabe等［2］的结果近似。本研究还发现进展到MSA的时间越短，预示ADL恶化得越快，特别是起病3年内进展为MSA的更具风险性。这些结果提示了MSA的早期进展对预测ADL的恶化非常重要，这为MSA的临床评估和判断预后提供了有效的参考，同时也提醒我们应及时制定有效的治疗和预防措施，从而改善患者预后。影响MSA进展的许多因素如性别、起病年龄和临床表型等的研究［9, 12,13 ］没有取得一致的结果。本研究显示性别与ADL事件的恶化无关。Wenning等［3］曾提出当把男性患者性功能异常的早期表现也作为起始症状时性别影响存活时间，但仅把运动症状考虑为起始症状时性别没有影响作用。本研究由于没将性功能异常作为起始症状，所以缺少了性别的影响作用。MSAP和MSAC亚型对进展是否有影响还有争论［9, 12, 13］。Watanabe等［2］的研究发现MSAP患者比MSAC患者加速出现ADL事件，并提出可能PD症状比小脑功能异常更影响ADL的运动方面。但本研究结果未见显著不同，考虑可能受样本量和观察时限等因素影响所致。与其他文献报道一致的是起病年龄不增加ADL恶化的风险。   受观察时限的影响，本组资料中仅有2例死亡病例，因此不能进行存活率和影响存活的危险因素分析。据以往文献报道，存活率和ADL事件一样，进展越快存活率越低，预后越差。目前还不清楚为什么有些患者进展快、有些患者进展慢，也不清楚决定MSA不同亚型和多系统受累的因素是什么，可能的解释是基因背景的不同。最近的研究显示α共核蛋白的广泛聚集在MSA的病因中发挥着重要作用，而且在多系统功能异常的进展中可能也起作用［14］。【参考文献】［1］Gilman S，Low PA，Quinn N，et al.Consensus statement 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