左旋肉碱对终末期肾病患者微炎症状态的影响

　　作者：王道静,朱竹先,魏勇,邓志强,苗华　　作者单位：山东大学附属千佛山医院肾内科，山东 济南

　　【摘要】目的 通过观察静脉注射左旋肉碱(LCN)对终末期肾病(ESRD)患者相关营养和炎症指标的影响,探讨LCN对ESRD患者微炎症的治疗作用。方法 入选透析患者34例为透析组和非透析患者40例为非透析组，透析组和非透极组又各自分为治疗组和对照组两个亚组,治疗组给予LCN 1 g/20 ml静脉注射,对照组则给予等体积生理盐水20 ml静脉注射,每周3次，随访3个月,分别检测治疗前、治疗3个月后患者的C反应蛋白(CRP)、血常规、血生化指标、透析充分性( Kt/V)。结果 治疗后，透析和非透析组中，与治疗前比较，治疗组治疗后各项指标明显改善，差异显著，对照组治疗后无明显变化。结论 LCN可明显改善患者的营养状态,纠正贫血，同时降低血CRP浓度,改善患者炎症状态。

　　【关键词】 终末期肾病;微炎症状态;左旋肉碱

　　终末期肾脏病(ESRD)患者普遍存在微炎症状态，临床表现无体温升高,外周血白细胞正常，但炎症调节因子和急性期C反应蛋白(CRP)等可升高。左旋肉碱(LCN)缺乏症是尿毒症透析患者普遍存在的问题，可加重或导致心功能不全、脂代谢异常、营养不良、肌痉挛等，严重影响尿毒症患者的生活质量〔1〕。近年研究表明静脉补充LCN可显著纠正患者贫血、改善营养状况，但对炎症状态的作用及其机制研究较少，本文就LCN能否改善患者的炎症状态做一临床实验分析，为终末期患者并发症的治疗提供理论依据。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　①透析组：入选34例本院门诊透析病人。治疗组：女性10例，男性9例，年龄63～72(平均69±12.5)岁。对照组：女性7例，男性8例，年龄60～75(平均73.25±2.75)岁。原发病：慢性肾小球肾炎17例，高血压肾病9例，糖尿病肾病5例，梗阻性肾病3例。所有病人维持性透析治疗均在6个月以上，平均透析时间(42±25.9)个月，均采用Fresenius 4008S透析机，聚砜膜透析器，碳酸氢盐透析，透析液流量500 ml/min，血流量200～250 ml/min，透析液温度36℃，每周透析2～3次，每次4.5 h。②非透析组：40 例，男18例，女22例，年龄62～70(平均66.5±4.3)岁。原发病：慢性肾小球肾炎19例，高血压肾病11例，糖尿病肾病8例，多囊肾2例。行非透析治疗。治疗组：女性9例，男性10例，年龄62～70(平均65.4±4.7)岁;对照组：女性11例，男性10例，年龄63～64(平均67.1±3.5)岁。上述对象均无近期感染、慢性炎症性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病活动期或者外科手术;近2月内未用过维生素E、维生素C;其他药物治疗无差异。

　　1.2 治疗方法

　　治疗组：使用LCN即左旋卡尼丁注射液(Sigmatel industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A公司生产)1 g,以生理盐水稀释至20 ml，透析病人透析结束后缓慢静脉注射,非透析病人每周3次静脉推注;对照组给予生理盐水20 ml,疗程共3个月。两组均按常规给予促红细胞生成素和铁剂治疗。两组患者分别在用药前、用药3个月后进行监测各项指标。

　　1.3 观察指标

　　生化指标包括血红蛋白(Hb)、红细胞比容(Hct)、白蛋白(Alb) 、前白蛋白(PA) 、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、转铁蛋白(TF)，Alb、Scr和 BUN、血清铁、转铁蛋白均采用常规化验方法检测。炎症指标C反应蛋白(CRP)，用免疫比浊法测定。试剂盒购自上海亚培生物科技有限公司。

　　1.4 透析充分性(Kt/V)

　　按Dangirdas〔2〕公式Kt/V=-In(R-0.08×t)+(4-3.5R)×UF/W)计算。式中,R为透析后BUN浓度/透析前BUN浓度;W为透析后体重(kg);t为每次透析时间(h);UF为每次透析的超滤量(L)。为消除再循环的影响,在超滤降至零、血泵减速至50 ml/min 20 s后采血测透析后BUN。

　　1.5 统计学处理

　　所有数据用x±s表示,经正态性检验符合正态分布的数据，组间显著性检验用单因素方差分析,治疗前后比较用t检验,所有数据处理采用SPSS13.0统计软件。

　　2 结果

　　2.1 透析组

　　应用LCN治疗后Hb、Alb、TF较治疗前显著升高(P<0.05)，CRP较治疗前显著下降(P<0.05)，而PA治疗后较治疗前显著升高(P<0.01);对照组治疗前后上述指标无明显变化(P>0.05)。

　　2.2 非透析组

　　治疗组应用左卡尼汀后Alb、PA、TF较治疗前显著升高(P<0.05)，Hb升高非常显著(P<0.01)。CRP较治疗前显著下降(P<0.01);对照组仅TF升高，差异显著(P<0.05)。见表1。表1 各组治疗前后生化指标水平的变化(略)

　　3 讨论

　　微炎症是指一种非病原微生物感染引起的非显性的临床感染征象,具有持续性及隐匿性，其实质是免疫性炎症。有明确证据表明,慢性肾衰竭本身可以导致炎症应答,诱发炎症状态〔3〕。Schomig等〔4〕提出了尿毒症患者存在着“微炎症状态”的观点,该观点认为反映“微炎症状态”的标志物即使轻度升高也将预示着未来心血管事件发生的风险,在维持性血液透析患者中这些标记物同样也具有预测患者未来心血管事件发生风险的价值。这些微炎性反应可使内皮细胞表面的正常稳态受破坏,并和其他因素共同导致动脉粥样硬化形成,从而增加心血管病发生的风险。

　　治疗开始时透析组患者CRP水平高于非透析组，差异显著(P<0.05)，表明维持性血液透析患者体内炎症状态较透析前病人严重。各种肾脏疾病可通过不同的机制最终导致肾小球硬化,随肾功能逐渐减退,发生肾功能衰竭。肾脏是许多炎症因子的清除场所，随着肾小球滤过率的下降，炎症因子清除减少，可在体内聚集激活补体;体内水负荷过重、酸中毒，可使心肌细胞表达TNF mRNA,血TNF水平升高〔5～7〕;内毒素积聚、补充铁剂等因素可加重氧化应激，上述因素均可导致慢性肾功能不全非透析病人微炎症状态。开始透析治疗的病人，由于透析膜的生物不相容性,透析液种类或污染〔8〕,反复穿刺动静脉瘘及留置导管〔9〕等均可激活粒细胞、单核细胞产生多种细胞因子〔10〕。大量动物实验研究表明〔11〕：慢性炎症可促进肾小球硬化、肾小管管壁增厚,进而引起肾组织的损伤。目前比较统一的观点认为,原发及各种继发肾脏疾病均存在机体免疫功能异常,自始至终都伴随着炎症因子的异常表达,患者长期血液净化治疗则成倍地加重了炎性反应的进展〔12〕。

　　体内炎症因子水平上调,刺激机体产生急性时相反应。其中CRP作为炎症反应的产物，常用来评价血液透析病人的炎症反应的程度。各种肾脏疾病均存在免疫功能异常，大量细胞因子如TNF2α、IL6、IL1等,这些前炎症因子激活急性时相反应,抑制肝脏Alb mRNA的表达,减少肝脏蛋白质合成;同时诱发肌肉蛋白质分解代谢异常,一方面可以引起厌食和消耗,另一方面可以引起肌肉细胞内支链酮酸脱氢酶活性增加,使支链氨基酸氧化,致蛋白质分解代谢增加,从而导致低蛋白血症。同时，炎症因子释放增加，一方面抑制机体对红细胞生成素的反应及铁利用障碍，另一方面可通过诱导祖系红细胞凋亡而发挥作用加重贫血〔13〕。

　　LCN是脂肪酸氧化所必须的一种物质,能促使长链脂肪酸进入线粒体进行氧化,产生供肌肉和其他代谢所需要的能量。慢性肾功能不全患者体内毒素的蓄积、代谢性酸中毒等均可引起食欲差、恶心、呕吐等胃肠道症状以及饮食限制,导致对LCN的摄入减少;同时由于肾脏结构和功能减退,使肾脏对LCN的内源性合成大量减少〔14〕。本研究结果表明，透析组和非透析组患者应用左卡尼汀治疗后各炎症指标显著下降，这种作用可能通过调整前炎症因子和氧化应激造成的特异性胞内信号传导级联的激活,从而提高细胞对慢性炎症和氧化应激的防御功能〔15〕;Hb、平均红细胞体积(MCV)、Hct显著升高,治疗组较非治疗组更容易纠正贫血，其机制可能为一方面左旋卡尼汀可以改变红细胞膜的脂质代谢，增强红细胞的抵抗作用,降低透析患者红细胞膜的易脆性〔16〕，从而延长红细胞的寿命有关;另一方面LCN可通过抑制IL6等细胞因子而抑制患者的炎症状态，从而改善红细胞对铁的利用而纠正贫血。Alb、PA等营养指标则显著升高，可能与患者食欲好转、蛋白摄入增加及通过抑制炎症状态而减少肌肉蛋白的分解有关。

　　总之，慢性肾功能不全病人，不管是否已经接受替代治疗，普遍存在微炎症状态，并且可影响患者的营养状态、贫血的纠正等，需积极治疗。本研究表明左卡尼汀在纠正患者炎症状态，减少并发症中可发挥一定的作用，并且费用适中可在慢性肾功能不全病人中广泛应用。

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