脑梗死患者的康复训练及其与血管内皮生长因子相关关系研究现状

　　作者：崔勇，吴光，崔松彪 作者单位：(延边大学附属医院 神经内科，吉林 延吉 133000)

　　【关键词】 血管内皮生长因子类;脑梗塞;康复训练

　　脑梗死是神经内科较常见的重症疾病，具有致残率、死亡率及复发率高的特点.实验研究结果已证实，如果能及时恢复缺血区的血液供应，脑组织的损伤是可逆的[1].但如果半暗带区的缺血情况不能及时得到改善，随着缺血时间的延长，半暗带区中的死亡神经细胞可逐渐增多、融合,导致完全的梗死灶.由此可见，及时改善缺血半暗带区的血液供应是缩小梗死面积的关键所在.近年来，血管新生疗法已在治疗外周血管闭塞性疾病和心肌缺血中获得成功，但关于康复训练与血管新生的相关研究报道尚少见.现就脑梗死患者康复训练及其与主要促血管新生因子—血管内皮生长因子(VEGF)相关关系研究进展综述如下.

　　1 VEGF

　　VEGF于1989年从牛的垂体滤泡星状细胞的条件培养基中纯化出来,是具有肝素结合活性的生长因子，它特异性地作用于血管内皮细胞,诱导体内血管的形成,这一特征使VEGF有别于以往所发现和纯化的血管形成蛋白 .VEGF是分泌性蛋白，通过与细胞受体Flk1(KDR)和Flt1相互作用,直接作用于内皮细胞,它由内皮细胞临近的细胞产生.VEGF的表达受缺氧程度调节，形成一种生理反馈机制，即通过促进血管的形成，调节氧不充足组织的氧合作用.VEGF是作用很强的生长因子，它的过度表达或表达不足可较大程度地影响体内血管的形成.VEGF表达于胚胎形成过程中的血管发育过程及出生后的心肌缺血、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病变、肿瘤形成、关节炎和伤口愈合等过程.目前，已经确认VEGF基因的治疗作用，即促进缺血区域侧支循环和心脏中的血液流动，通过促进再次内皮细胞化，避免动脉损伤后血液循环障碍.

　　2 康复训练与VEGF的关联

　　近年来，康复训练研究在脑损伤恢复机制研究中已取得了一定的进展，对康复训练的时机、方式、环境与康复功能恢复的关系研究较多.多项研究结果表明，适宜的环境[23]、运动锻炼[4]及适当的康复治疗均是促进恢复大脑功能的积极因素.亦据报道，合理的康复训练可促进缺血再灌注脑损伤大鼠各项功能的恢复[5].

　　2.1康复训练可促进大脑功能的恢复 近年来研究结果表明[6]，脑卒中后运动系统通过残存神经元输出运动指令来完成自身的重塑，而卒中后皮质兴奋性的改变更为运动系统的修复提供良好的基础，而丰富的康复训练是促进大脑树突生长的积极因素.丰富的康复训练可促进大鼠缺血再灌注脑损伤后功能的恢复，并可加强损伤对侧大脑皮层神经元的可塑性改变，以上作用可能是多种积极因素综合作用的结果.大脑皮层缺血或局灶性、创伤性损伤可引起大量神经元及胶质细胞的结构和功能发生变化，引起一定的自发性功能恢复，而运动训练可促进这种可塑性改变和功能的恢复[7].脑结构可塑性改变是脑损伤后功能恢复的基础,而作为神经可塑性的一个重要方面，神经发生在脑损伤患者的功能恢复中发挥着重要作用,神经发生包括轴突再生和树突分支生长.由于树突分支的增加提供更多表面进行突触发生，重建轴树连接，因此树突分支的增加是神经发生的重要组成部分[8].实验证明，对动物进行反复多次的环境刺激和功能训练与树突和树突突触的数目及突触效能的增加呈正相关[9].广泛的大脑皮质损伤在较大程度上使结构和功能发生改变，而对损伤区域的刺激可促进功能恢复，但只增加力量训练并不能诱导脑组织重塑，必须配合技巧训练.局灶性脑损伤导致运动功能障碍时，皮质脊髓束损伤程度与运动功能康复密切相关.卒中后患侧手部运动与同侧运动皮质区域的激活有关，提示健侧半球运动皮质可能会对受损区域或联系中断的区域产生适应性代偿作用.

　　2.2 康复训练与功能的恢复在影像学中的改变 功能成像研究结果提示，与正常对照组相比，卒中后患者健侧上肢活动时病灶侧皮质运动区有过度激活，而慢性卒中者相应皮质运动区的过度兴奋则趋于双向性，即病灶侧及其对侧相应区域均有过度激活，且这一趋向在卒中后早期更为突出[6].Calautti等[10]应用fMRI结合主动运动诱发和交叉试验设计，观察恢复期卒中者脑功能激活区的变化，结果显示治疗组和对照组在康复治疗前运动诱发的激活区域主要在健侧皮质，而在治疗后则主要转移至患侧，同时发现运动功能评分明显提高，说明康复训练在诱导有利于功能恢复的脑功能重塑过程中起着重要的作用.临床观察推动了人们对运动训练方法的深入研究，并采用不同的训练方法进行各项研究.实验证明，脑缺血后经过技能训练的大鼠大脑功能比对照组恢复良好，提示脑损伤后结构的可塑性与行为训练存在一定联系.研究发现，患者受损的肢体可抵抗重力时,用吊腕带限制未受损的上肢,强迫患者在日常生活中尽可能的使用受损上肢,可避免由于过度依赖未受损上肢造成的恢复不良.Jang等[11]对临床康复较好的卒中患者进行研究发现，患者健侧皮质感觉运动激活区向病侧显著迁移，这一迁移现象发生在皮质下及部分手部支配区梗死灶，这一发现支持先前认为向正常激活区转移的重塑模式有利于患者更好的康复的观点.Ward等[12]对8例卒中者卒中后8～12个月内手部抓持运动的fMRI表现进行研究，发现平均有8个fMRI层面存在大脑活动，尤其以前2～8周更为密集.

　　2.3 VEGF与康复训练的联系 康复可使肌力改善，而肌肉和关节的运动反过来向中枢神经系统提供大量本体感觉冲动的输入，使病灶及周围尚未完全坏死的神经细胞兴奋性增加，利于功能的恢复，同时促进突触联系的建立，激活神经通路，实现神经功能的重组,而缺少锻炼可能会产生继发性神经萎缩或形成不正常的突触.研究结果表明，脑缺血及缺氧可诱导VEGF及其受体的表达，激活并促进新生血管的形成.新生血管的形成可在一定程度上减轻神经功能的缺失，而微血管新生的范围与程度直接关系到缺血边缘区血流的改善，影响神经元生理功能的恢复[1314].Issa等[15]定量分析了10例脑卒中死亡患者脑组织中新生血管密度与生存时间关系，发现9例患者缺血半球内微血管密度明显增加，以缺血半暗区增加更为显著，与患者的生存时间呈正相关.血管再生是极其复杂的过程，涉及内皮细胞分裂、血管基底膜及细胞外基质的降解和内皮细胞迁移等.新血管的形成来源于先前存在的血管内皮细胞增殖，而内皮细胞增殖有赖于VEGF的刺激[16].VEGF为强效的有丝分裂原，可直接或间接地影响血管再生的各个环节，在人和动物胚胎发育阶段呈广泛性高水平表达，介导生理大血管形成和微血管再生.VEGF为分泌性蛋白，作用于特异性受体，从而保护脑毛细血管内皮细胞，防止毛细血管消失，同时可刺激内皮细胞增殖，血管新生，神经功能迅速恢复.近年来的研究结果表明，VEGF亦可通过抑制脑缺血后神经细胞凋亡,调节离子通道,促进神经细胞生长因子的再生及直接的神经营养等机制促进神经功能的恢复[1718].总之，脑缺血后血流增加可诱导VEGF的大量表达[1920],而运动康复训练具有改善侧支循环,增加脑缺血后脑血流量的作用[21]

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