白介素23的生物活性与炎症性疾病关系研究现状

作者：林庆海作者单位：汕头大学医学院第一附属医院耳鼻咽喉-头颈外科, 广东 汕头 515041 《山东大学耳鼻喉眼学报》2007年2月21卷1期 综 述 【关键词】  白介素23 免疫 鼻息肉

      A    白介素23（IL23）是Oppmann等［1］于2000年发现的一个白介素12（IL12）细胞因子家族的新成员，它与IL12一样，都是含有亚单位p40的异源二聚体细胞因子，它们的功能部分重叠而又彼此有所不同。我们现就IL23在炎症性疾病中的研究现状作一综述。

    1  IL23的分子生物学结构

    IL23是一个由亚单位p19和ｐ40通过二硫键形成的异源二聚体分子，结构为p19/p40，任一个单独的亚单位都不具有生物学活性,只有两个亚单位结合在一起时,才能发挥它的生物功能。

    Michael等［2］从序列数据库中寻找IL6亚家族的新成员时,发现了一个新的细胞因子p19，它的cDNA序列在鼠和人分别编码189/196个氨基酸的多肽,分子量分别是18.7?ku和19.8?ku。人和小鼠的p19有70%的同源性。单独表达的ｐ19无法被细胞有效地分泌,人们推测ｐ19需要一个伴侣蛋白促进分泌,并作为一个细胞因子的亚单位发挥作用。

    后来，Frank等［3］在研究IL12基因缺乏的小鼠模型时发现,p40缺陷小鼠与p35缺陷小鼠对李斯特单孢球菌的易感性不同。其中p40缺陷小鼠疾病表型很严重而同为IL12功能亚基的ｐ35基因敲除小鼠却不甚严重,这表明ｐ40除了作为IL12的一个亚单位外还参与其它功能复合体的形成并发挥作用。Klaus等［4］在研究IL12基因缺乏的小鼠对新型隐球菌抵抗力也发现，p40缺陷小鼠与p35缺陷小鼠对新型隐球菌的易感性不同。最后Oppmann等［1］发现，由ｐ19和ｐ40构成的异源二聚体细胞因子，命名为白介素23（IL23）。

    2  IL23及相应受体的生物活性及生物功能

    做为IL12家族的新成员， IL23主要作为一种前炎症细胞因子而发挥作用，主要作用于记忆性Ｔ细胞,具有影响免疫反应的作用，还具有潜在的抗肿瘤、抗感染作用。在过去很多认为是IL12发挥作用的疾病里，现在认为IL23才是真正的作用因子。它主要由树突细胞、吞噬细胞、小胶质细胞等抗原呈递细胞产生。它作用于记忆性Ｔ细胞，可以诱导IFNγ的产生。IL23的分泌可受前列腺素E2的调节，Amir等［5］研究提示免疫调节剂前列腺素E2 （PGE2）能依靠时间和剂量依赖性方式增加未成熟的骨髓衍生的树突状细胞，产生有功能的IL23，PGE2能促进p19跟p40的分泌，但对p35的分泌不起作用，PGE2也能促进IL1γ和IL6的分泌，但对于IL23的分泌不是通过IL1γ和IL6介导的。

    Wiekowski等［6］研究发现过表达p19的转基因鼠表现出发育不全、多组织炎症、不育、成熟前死亡等特征，表现出淋巴细胞和巨噬细胞对全身多器官的浸润，并发现在过表达p19的转基因小鼠肝脏中有C反应蛋白质表达,但肝脏特异性表达p19却不能产生这些异常；而将这些转基因鼠的骨髓细胞转移入正常小鼠体内也可以出现类似疾病的表型,表明造血细胞是p19生物活性的来源。说明广泛表达p19的转基因小鼠有严重的生长和生育方面的缺陷。

    IL23有两个受体：IL12Rbeta1 和IL23R。IL12Rbeta1主要与p40亚单位结合，IL23R主要与p19亚单位结合， IL12Rbeta1主要在T细胞、NK细胞和树突状细胞上表达，而IL23R只在T细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞上表达，因此，这些细胞能跟IL23结合并产生信号转导的作用。IL12Rbeta1 跟IL23R均缺乏内在的酶活性，IL12Rbeta1可以激活酪氨酸蛋白激酶(Tyk2)，而IL23R能激活蛋白酪氨酸激酶(Jak2)，IL23分子与受体结合后可以导致下游Jaks分子的激活,并磷酸化受体胞内区的stat结合位点, stat分子以二聚体的形式聚集,再由Jaks将其磷酸化,磷酸化的stats二聚体入核,作用于下游的靶基因。在对Kit225细胞,植物血凝素激活的Ｔ细胞,自然杀伤细胞(NK) 的IL23下游信号通路的研究中可以检测到stat1/stat1、stat3/stat3、stat4/stat4、stat3/stat4等同异源二聚体形成,但在不同的细胞中这些二聚体的含量和组成存在差异，IL23下游激活以stat3为主,而对stat1、stat4的激活较弱［7］。

    3  IL23在炎症反应中的作用

    IL23通过作用于记忆性T细胞和炎症性巨噬细胞的IL23受体而发挥功能。Nico等［8］在研究IL23缺乏的转基因老鼠中发现，IL23缺乏的转基因老鼠的T细胞依赖的体液免疫反应功能低下，且迟发型超敏反应缺乏，说明在缺乏IL23的转基因老鼠中，记忆性T细胞的形成障碍，也说明IL23在T细胞依赖的免疫反应中起关键性的作用。

    巨噬细胞对细胞内的病原体有很强的免疫力，但它同时也是细胞内病原体的栖息地。Frank等［9］在研究分枝杆菌等感染产生的细胞免疫时，发现巨噬细胞之所以具有这种双重的功能，是由于巨噬细胞功能的可塑性，I型巨噬细胞亚群在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子存在时能分泌高水平的IL23而非IL12以促进机体的细胞免疫功能，并以IFNγ做为第二信使促进IL12的分泌；而Ⅱ型巨噬细胞亚群却能分泌IL10降低机体的细胞免疫功能；提示是IL23而不是IL12在细胞免疫中发挥重要作用，因此利用IL23治疗细胞免疫性疾病可能有很好的前景。

    近来研究发现是IL23而不是IL12在中枢神经系统性的自身免疫性炎症中起着关键的作用 ，随后Murphy等［10］在研究IL23缺乏的和IL12缺乏的转基因老鼠时，发现IL23缺乏的转基因老鼠很难产生自身免疫性关节炎的临床表现，并且对骨头和关节的病理发展过程有抵抗作用，并减少CD4+ T细胞分泌的IL17，提示IL23对自身免疫性关节炎有促进作用，并且是自身免疫性关节炎末期的主要促进因子；而IL12缺乏的转基因老鼠促进胶原组织的炎症反应，提示IL12对自身免疫性关节炎有保护作用。

    实验性变态反应性脑炎(EAE)是由Ｔｈ1细胞介导的自身免疫性疾病模型。以前认为在EAE中IL12发挥主要作用，Cua等［11］用基因标记缺乏IL23的老鼠在研究ＥＡＥ，证实在ＥＡＥ中是IL23而不是IL12在该变态反应中发挥关键作用，并且认识到在ＥＡＥ的后期，IL23能直接直接通过作用于巨噬细胞发挥作用。因此，在自身免疫性疾病的发生与发展中，可能有IL23的参与，针对IL23及其受体的治疗将很有发展前景。

 在肺炎克雷伯氏杆菌感染疾病中，Kyle等［12］研究发现IL23能诱导分泌一种对革兰阴性菌的宿主防御起重大作用的细胞因子IL17，这提示 IL23对于肺炎克雷伯氏杆菌感染疾病有着间接的保护作用，这可为治疗肺炎克雷伯氏杆菌感染疾病提供一种有效的方法。

    Giorgio等［13］在研究百日咳杆菌感染人单核细胞衍生的树状突细胞时发现，百日咳杆菌感染的单核细胞衍生的树状突细胞能诱导产生较高水平的IL23，却不产生IL12，并诱导分泌高水平的IFNγ，结果显示IL23在抵抗细胞内的百日咳杆菌有重要作用。

    John等［14］研究发现，异二聚体IL23而不是与它相似的IL12，是一个能连接肿瘤关联的炎症和肿瘤免疫监督缺乏关系的细胞因子。IL23存在于很多人类肿瘤中，它能通过促进血管形成来帮助肿瘤生长；遗传缺失或抗体介导消除了IL23的老鼠将导致细胞毒性T淋巴细胞对移植组织的浸润，表现出对化学诱导的致癌有保护效应。移植肿瘤在IL23缺乏或IL23受体缺陷的老鼠宿主上生长受到明显抑制。IL23是一个连接肿瘤促进炎症反应过程和对浸润肿瘤免疫监督失败关系的重要细胞因子。

    4  展望

    鼻息肉是耳鼻咽喉科常见病, 是一种有免疫异常的炎症性疾病，其发病机制至今尚不清楚，但趋于多因素病因学，即由多种因素的共同作用而形成。近年的研究结果显示,在鼻腔外侧壁存在一个不稳定的组织微环境或称诱发空间,在一定诱导因子的作用下,可产生和分泌多种细胞因子,不仅使上皮细胞、基质细胞、腺细胞和血管内皮细胞增殖,且激活某些细胞和细胞外基质,引起嗜酸性粒细胞、肥大细胞等释放大量炎性介质,导致局部明显病理改变,而最终形成息肉。目前发现多种细胞因子对鼻息肉的发生发展有重要作用，在阐述鼻息肉发病机制上具有重要的理论意义和临床应用发展前景，IL23作为一种前炎症细胞因子，具有影响机体免疫反应和抗感染作用，因此我们推测IL23可能在鼻息肉的形成过程中发挥某些关键作用。对IL23在鼻息肉发病机制中的作用的研究，将会加深我们对鼻息肉的认识和了解，为临床防治提供新思路。

【参考文献】［1］ Oppmann B, Lesley R, Blom B, et al. Novel p19 protein engages IL12p40 to form a cytokine, IL23, with biological activities similar as well as distinct from IL12［J］. Immunity, 2000, 13(5):715725.

［2］ Michael Gribskov, Andrew D McLachlan, Eisenberg D, et al. Profile analysis: detection of distantly related proteins［J］. PNAS, 1987, 84:43554358.

［3］ Frank Brombacher, Andreas Dorfmüller, Jeanne Magram, et al. IL12 is dispensable for innate and adaptive immunity against low doses of listeria monocytogenes［J］. Int Immunol, 1999， 11:325332.

［4］ Klaus Decken, Gabriele K〖AKo¨D]hler, Kathrin PalmerLehmann, et al. Interleukin12 is essential for a protective Th1 response in mice infected with cryptococcus neoformans［J］. Infection and Immunity, 1998, 66:49945000.

［5］ Amir F Sheibanie, Iman Tadmori, Huie Jing, et al. Prostaglandin E2 induces IL23 production in bone marrowderived dendritic cells［J］. FASEB Journal, 2004, 18(11):13181320.

［6］ Wiekowski MT, Leach MW, Evans EW, et al. Ubiquitous transgenic expression of the IL23 subunit p19 induces multiorgan inflammation, runting, infertility, and premature death［J］. J Immunol, 2001, 166:75637570.

［7］ Parham C, Chirica M, Timans J, et al. A receptor for the heterodimeric cytokine IL23 is composed of IL12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL23R［J］. J Immunol， 2002, 168(11):56995708.

［8］ Nico Ghilardi, Noelyn Kljavin, Qi Chen, et al. Compromised humoral and delayedtype hypersensitivity responses in IL23deficient mice［J］. J Immunology, 2004, 172(5):28272833.

［9］ Frank A W Verreck, Tjitske de Boer, Dennis M L Langenberg, et al. Human IL23producing type 1 macrophages promote but IL10producing type 2 macrophages subvert immunity to (myco)bacteria［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2004, 101(13):45604565.

［10］ Murphy CA, Langrish CL, Chen Yi. et al. Divergent pro and antiinflammatory roles for IL23 and IL12 in joint autoimmune inflammation［J］. The Journal of Experimental Medicine, 2003, 198(12):19511957.

［11］ Cua DJ, Sherlock J, Chen Y, et al. Interleukin23 rather than interleukin12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain［J］. Nature, 2003, 421(6924):744748.

［12］ Kyle I Happel, Mingquan Zheng, Erana Young, et al. Cutting edge: roles of Tolllike receptor 4 and IL23 in IL17 expression in response to klebsiella pneumoniae infection［J］. J Immunology， 2003, 170(9):44324436.

［13］ Giorgio Fedele, Paola Stefanelli, Fabiana Spensieri, et al. Bordetella pertussisinfected human monocytederived dendritic cells undergo maturation and induce Th1 polarization and interleukin23 expression［J］. Infection and Immunity, 2005, 73(3):15901597.

［14］ John L Langowski, Xueqing Zhang, Lingling Wu, et al. IL23 promotes tumour incidence and growth［J］. Nature, 2006, 442：461465.