鼻咽癌SMART束流调强放疗技术的临床Ⅰ/Ⅱ期试验

作者：李建成， 蒋国梁， 潘建基， 柏朋刚   

作者单位：1.福建医科大学 教学医院、福建省肿瘤医院放疗科，福州 350014

【摘要】  目的 评价同步加量束流调强放射治疗（SMART）应用于鼻咽癌放疗的可行性，近期疗效以及对正常组织的保护和急性毒性反应。 方法 应用SMART技术治疗鼻咽癌初治患者40例。鼻咽原发灶和上半颈行调强放射治疗，下半颈用颈前切线野放疗，局部淋巴结用9 MeV电子线加量。14例Ⅲ期和17例Ⅳ期病人（无N3病人）在放疗前行2次诱导化疗。 结果 各靶区被95%处方剂量曲线覆盖的平均体积百分数均>99%，肿瘤靶区均匀指数中位数1.22（1.11～1.31），适形指数中位数0.82（0.75～0.87），各重要组织器官均在安全的剂量范围内。全组病人未观察到Ⅳ级的急性毒性反应；其中完全缓解29例，部分缓解11例，有效率100%。随访中位时间14.3月，死亡1例。原发灶复发1例，1年无复发生存率96.2%，2年无复发生存率96.2%。骨转移2例，均为Ⅳ期病人。1年无远处转移率94.8%，2年无远处转移率94.8%。1年生存率97.5%，2年生存率97.5%。 结论 SMART束流调强放疗技术提高肿瘤的分次量和剂量、保护了周围正常织织、并有较好的近期疗效。

【关键词】  鼻咽肿癌； 放射疗法，适形； 放射治疗剂量

　　Clinical Research of Simultaneous Modulated Accelerated Radiation Therapy on Nasopharyngeal Carcinoma

　　LI Jiancheng,JIANG Guoliang, PAN Jianji, BAI Penggang

　　1.Department of Radiotherapy, Fujian Provincial Tumor Hospital, Teaching Hospital of Fujian Medical University,  Fuzhou 350014, China

　　2.The Affiliated Cancer Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

    ABSTRACT:  Objective  To evaluate the simultaneous modulated accelarateel radiation of the nasopharyngeal carcinoma (NPC) and observe the acute complication.  Methods  Forty patients with NPC were treated by simultaneous modulated accelerated radiation therapy(SMART).  Only primary lesion and upper neck were treated by SMART, and middle and low neck were received conventional radiotherapy.  Results  Each target volumes covered by 95% isodose were more than 99%.  The mean homogeneity index of gross tumor volume(GTV) was 1.22(1.11 ～1.31).  The mean conformal index of gross tumor volume(GTV) was 0.82（0.75～0.87）.  After radiotherapy, complete recovery: 29, partial recovery:11.  Patients were followed up at a median follow-up time of 27 months.  No Grade 4 acute toxicity was found in all patients.  One was died from distant metastasis.  One and two years local recurrence-free survival rate were 96.2%.  One and two years distant metastasis-free rate were 94.8%.  One and two years survival rate were 97.5%.  Conclusion  The technique of SMART improves the advanced of intensity modulated radiotherapy.  It increased the fractional and total dose for tumor, decreased the fractional and total dose of the normal tissues and organs, shortened the treatment time, have a good recent result and the complication of radiotherapy is able to endure.  The technique of SMART is very good treatment method for nasopharyngeal carcinoma.

    KEY WORDS:  nasopharyngeal neoplasms; radiotherapy,conformal; radiotherapy dosage

  鼻咽癌是一种地区分布极不均衡的恶性肿瘤，中国是鼻咽癌高发区。近年来研究表明鼻咽癌发病率相对平稳5年总生存率在60%左右［1］。局部复发是鼻咽癌放射治疗失败的主要原因之一，局部控制率仍然是鼻咽癌放射治疗急需解决的问题，这使得肿瘤放射治疗学家致力于研究能更好地提高局部控制率的方案。普遍认为，通过加速或超分割方案能改善治疗结果；不同的超分割方案证明总剂量提高10%～15%能使局控率提高［2-3］。提高分次量、缩短总治疗时间以减少鼻咽癌的后程加速再增殖，有望提高肿瘤组织的放射效应，但同时必须减少正常组织器官的照射量以减少放射损伤。同步加量束流调强放射治疗(simultaneous modulated accelerated radiation therapy，SMART) 束流调强技术可以同时实现多个不同靶区的不同剂量要求，并提高肿瘤分割剂量，减少正常组织分割剂量和缩短治疗时间［3-5］。为充分利用这一技术的优势，提高鼻咽癌的治疗效果。笔者2003年8月-2004年7月运用SMART技术治疗鼻咽癌，现对该技术的临床Ⅰ/Ⅱ期研究总结如下。

　　1  材料和方法

　　1.1  临床资料

　　患者40例，男性27例，女性13例，年龄中位数42.53岁（17～69岁）。病理均为低分化鳞癌。所有患者均行CT或MRI检查，临床分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期14例，Ⅳ期17例。肝肾功能、肝脾及腹部B超、胸片和骨ECT均无异常。KPS评分均>80。

    入组标准：初次放疗病人；病理证实为鼻咽癌；临床分期Ⅰ～Ⅳ期（92福州分期），无远处转移；年龄18～65岁；KPS评分≥70；无明显骨髓抑制和肝肾功能损害；营养和健康状况能耐受放疗；所有病人均获知情同意。剔除标准：有远处转移的证据；合并其它疾病（心脏病、结核等）将干扰治疗的完成和随访或加重治疗的并发症；治疗过程中患者退出或医生等因素造成违反研究方案者；病人处于其他的研究性肿瘤治疗。

　　1.2  治疗方法

　　1.2.1  放疗

　　病人先在模拟机下做热塑面罩固定头部和肩膀，初步设定一个摆位中心。在同一体位下病人戴面罩到CT室扫描，扫描范围从头顶到锁骨头下缘。层厚3 mm，层距5 mm。扫描所得的CT图像通过网络传送到核通的三维逆向计划系统中。鼻咽原发灶和上半颈行调强放射治疗，下半颈用颈前切线野放疗，局部淋巴结用9 MeV电子线加量。放疗设备为西门子3462直线加速器，射线选用6 MV X线。

　　1.2.1.1  靶区确定  　　由2位以上医生勾画靶区。肿瘤靶区(GTV)：临床或影像学检查发现的肿瘤范围（GTV-T：原发灶；GTV-N：淋巴结）。临床靶区(CTV)CTV1：GTV+5～10 mm，包括整个鼻咽黏膜（黏膜下5 mm）。CTV2：原发灶为鼻咽腔、鼻腔后部、上颌窦后部、翼腭窝、部分后组筛窦、咽旁间隙、颅底、部分颈椎或斜坡。前界为上颌窦后壁前5 mm；后界为1/3颈椎或斜坡，头长肌未受累者至颈椎前缘患侧颈静脉孔；上界为后组筛窦部分至后鼻孔前5 mm，蝶窦底壁（破裂孔、卵圆孔）；下界为颈2上缘，包括整个鼻咽腔；侧界为咽旁间隙，前方包括翼突区。如病变超过以上结构则定义为GTV+10 mm。CTV2淋巴引流区为Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，V组淋巴引流区（高危者包括Ib）（图1，2）。

　　1.2.1.2  剂量规定

　　处方剂量定为包绕计划靶区(PTV)体积剂量至少95% 等剂量线。照射剂量：(1)原发灶。GTV-T：70 Gy/32 f/6.4 w，2.19 Gy/f。CTV1：62 Gy/32 f/6.4 w，每次1.90 Gy。CTV2：54～56 Gy/30～32 f/6.4 w,每次1.75～1.8 Gy。（2）淋巴结。GTV-N：70 Gy/32 f/6.4 w，每次2.19 Gy。CTV2:56 Gy/32 f/6.4 w，每次1.75 Gy。（3）剂量限制要求：≤20%的任何PTV体积接受≥110%的处方剂量；≤1%的任何PTV体积接受≤93%的处方剂量；≤1%或1 cm3的PTV外组织接受≥110%的处方剂量。正常组织的勾画包括脊髓、脑干、颞叶、视神经及视交叉、晶体、腮腺、颞颌关节、下颌骨、舌，垂体、内耳及中耳。（4）计划优先权：重要的正常结构，剂量规范，腮腺，其他正常结构。

1.2.2  化疗

　　14例Ⅲ期和17例Ⅳ期病人（无N3病人）在放疗前行2次诱导化疗，化疗方案为紫杉醇100 mg/m2第1天，顺铂80 mg/m2第1～3天，每2周1次，共2次。放疗后不进行化疗。

　　1.3  计划评价

　　肿瘤靶区的评价用靶区覆盖情况（平均最小剂量、平均最大剂量、平均中位剂量、平均达到95%处方剂量的体积）、剂量均匀指数（最大剂量/最小剂量）和适形指数（原发灶的计划靶区体积/95%等剂量线包绕体积）。正常组织器官主要看实际平均受量和实际最高受量。

　　1.4  评价标准

　　近期疗效按WHO肿瘤近期疗效标准评定［6］。在放射治疗结束后2个月查胸部CT 进行评价。放射反应评价：早期放射反应评价用美国放射治疗协作组织（RTOG）急性反应评价标准［7］，晚期放射反应评价用RTOG和欧洲肿瘤放射治疗协作组织(EORTC)晚期反应评价标准。

　　1.5  统计学处理

　　生存期从确诊之日开始计算；生存率用寿命表法计算（SPSS 10.0软件）。

　　2  结  果

　　2.1  治疗计划

　　核通的三维逆向计划系统一般一次SMART计划时间约1 h（复杂的病例除外）。直线加速器(3462型，德国西门子公司)治疗实施时间在25 min左右。所有病人均能达满意的剂量要求（图3，4）。达到95%处方剂量体积的均>99%。肿瘤靶区均匀指数中位数1.22（1.11～1.31）。适形指数中位数10.82（0.75～0.87）。靶区及周围正常组织的受照剂量见表1，2。表1  各靶区受照平均剂量（略）表 2  周围各正常组织受照剂量（略）

　　2.2  所有病人均顺利完成整个疗程。放疗结束1个月后用鼻咽纤维镜和体检评价肿瘤情况。本组完全缓解29例，部分缓解11例，有效率100%。原发灶复发1例，为T3病人。1年无复发生存率：96.2%，2年无复发生存率,96.2%。骨转移2例，均为4期病人。1年无远处转移率：94.8%，2年无远处转移率,94.8%。生存情况：1年生存率：97.5%，2年生存率97.5%(图5)。

　　2.3  放疗急性并发症

　　治疗开始至结束急性并发症见表3，未观察到Ⅳ级急性并发症。病人治疗前后未发现有尿常规、粪常规、肝肾功、心电图、胸片、腹部B超异常。表3  40例鼻咽癌SMART放疗的急性并发症（略）

　　2.4  随访

　　未次随访时间2005年8月，随访率100%。中位随访时间14.3月(11～24月)。死亡1例为Ⅳ期病人，死亡原因为多处骨转移，全身衰竭。

　　3  讨  论

    21世纪放射治疗进入精确放疗时代，随着医学影像和放疗设备的发展出现了一系列放疗新技术，特别是调强适形放射治疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)的应用，使临床医生有可能［8-11］：（1）增加肿瘤受照射剂量，提高放射治疗对鼻咽癌的肿瘤局部控制概率（TCP）。（2）高剂量区限于肿瘤，正常组织所受照射的剂量下降，减少了正常组织和器官的放射后期并发症（NTCP）。（3）形成向内凹陷的等剂量曲线。（4）一次同时照射几个病灶。（5）一次照射能给予靶区不同部位以不同的放射剂量SMART。IMRT的核心是适形放疗。绝大多数恶性肿瘤的立体形状呈不规则，由于肿瘤的生长呈侵润性，所以肿瘤经常侵入邻近的正常结构和器官，使肿瘤和正常组织在三维结构上互相交错。调强适形放疗，可使高剂量区的立体形状和肿瘤形状基本符合。这种放疗技术能给予肿瘤非常高的放射剂量，而对周围正常组织的放射剂量却很低。肿瘤剂量的提高就可能改善肿瘤的局部控制率，正常组织剂量的减低就可能减少放射导致的早期和后期放射损伤，提高病人放疗后的生存质量。

    鼻咽癌由于复杂的解剖、多变的病灶形状、邻近众多的重要器官，一直是肿瘤放射治疗重点研究的对象［12］。鼻咽癌要害器官多且密集，靶区极度不规则，GTV与CTV的形状不一致性较明显。常规照射技术的高剂量区很难与靶区适形［13-14］。故IMRT的应用有一定的优势。另外鼻咽癌的局控率与剂量呈明显的相关性。提高局部剂量可增加局部控制率。鼻咽癌还和其他头颈肿瘤一样存在着再增殖问题。提高分次量，缩短总治疗时间以减少鼻咽癌的后程加速再增殖有望提高肿瘤组织的放射效应，但同时必须减少正常组织器官的受照剂量以减少放射损伤。SMRAT束流调强技术具有实现多个剂量水平的特点，可给予多个肿瘤靶区和预防照射区不同的剂量。剂量学的研究已表明，该技术即可提高鼻咽癌的局部剂量，又可对腮腺等重要器官和组织有很好的保护作用［15-17］。本组的结果显示，原发灶的GTV-T，CTV1，CTV2和淋巴结的GTV-N，CTV2多个靶区均得到不同而满意的剂量要求；并且肿瘤靶区的均匀指数和适形指数也在一个较好的范围。说明SMRAT技术在鼻咽癌的治疗中能发挥出它的多靶区给量优势。鼻咽癌调强放疗的疗效已有不错的表现［18-21］。SMART技术进一步缩短了治疗时间，减少了肿瘤的再增殖。理论上应有更好的效果。本资料显示，SMART调强技术有效率达100%，近期随访2年复发率96.2%,2年生存率97.5%。由于SMART技术给予正常组织每分割低剂量，这样可对正常组织有较好的保护作用。本组资料显示，正常组织器官如脑干、腮腺等的受量均不高，均能控制在较佳的水平内；特别是腮腺的保护是常规放疗永远也做不到的。这样就使得鼻咽癌这种治疗后能较长期生存的病人有较好的生活质量。但观察中发现最大的急性并发症是口腔和鼻咽的黏膜反应较大，虽然无很严重的Ⅳ级急性并发症，也不会导致严重的后期反应，临床需注意加强对症处理。

  笔者认为，本组所有病人均能顺利完成全疗程，说明SMART技术的放疗并发症是可耐受的。该方法进一步发挥了调强放疗的优势，提高了肿瘤的分次量和剂量，缩短了放疗的时间，保护了周围重要的组织器官，并有较好的近期疗效。但远期疗效、晚期放疗毒性反应和总的结论有待进一步证实。

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