慢性丙型肝炎患者干扰素联合利巴韦林治疗并发甲状腺疾病的临床特点

甲状腺疾病是干扰素治疗中的主要并发症之一，Graves病、甲状腺炎和原发性甲状腺功能减退均有文献报道u}。现对我院2009年至2010年的使用聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN)二一2a治疗满48周的初治慢性丙型肝炎患者，分析在基因1型或病毒载量大于4\105 IU/ml的慢性丙型肝炎患者中甲状腺疾病的发生率和临床特点。

资料与方法

1.研究对象:2009年1月至2010年6月至我科就诊的慢性丙型肝炎患者82例。男性49例，女性33例。年龄20一65岁，平均年龄45岁。感染途径:69例为输血感染，3例为性传播，10例感染途径不详。所有患者诊断符合《丙型肝炎防治指南》规定的慢性丙型肝炎的诊断标准[fz}其中感染HCV为基因1b型者66例，2a型14例，6a型2例。在66例基因1b型HCV感染者中有59例(占89.3%)HCV RNA>4 x 10'IU/mlo人选标准:(1)年龄)18岁，簇65岁的男性或者女性患者;(2)HCV RNA定量检测>4 x 10'IU/ml，或者HCV RNA基因型为1型。排除标准:(1)有干扰素或利巴韦林治疗禁忌证;(2)妊娠及哺乳期妇女;(3)无合并甲、乙、丁、戊型肝炎以及HIV感染者;(4)恶性肿瘤、失代偿性肝病;(5)精神疾病患者。

2.治疗方案:患者均采用Peg-IFN a-2a(购自上海罗氏制药有限公司)联合利巴韦林抗病毒治疗48周。Peg-IFN a-2a剂量为180 u g，每周一次，皮下注射，利巴韦林15mg}kg'}d-'。上述药物剂量根据患者血常规随访结果依据《丙型肝炎防治指南》调整。

3.观察指标及检测方法:分别于治疗前、治疗24周、治疗结束(48周)和随访24周(72周)检测免疫球蛋白和补体、抗核抗体(antinuclear antibodies,ANA)，抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,SMA)、抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies,AMA)、可提取性核抗原(extractable nuclear antigens,ENA)酶谱、甲状腺功能以及甲状腺抗体、HCV RNA。必要时根据患者的具体情况补充相关检查和提高检查密度。用德国S工EMNS公司的ADVIA Centaur XP免疫测定仪以及配套试剂测定患者血清的游离三碘甲状腺原氨酸(free thyroixine,FT3)、游离甲状腺素(free thyrooxine,FT4)、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyoglubulin antibody,TgAb)。甲状腺功能亢进诊断标准为TSH<0.55}IU/ml,FT3>6.5 pmol/L和(或)FT4>22.7 pmol/L。甲状腺功能低下的标准为TSH>4.78工U/ml。甲状腺抗体异常标准为TPOAb>60 U/ml和/或TgAb>60 U/ml。间接免疫荧光法测定自身抗体，试剂购自德国欧蒙公司，滴度>1:100为阳性，实验操作严格参照试剂盒说明书进行。HCV RNA定量检测采用聚合酶链反应(PCR),应用ABI GeneAmp 5700自动荧光PCR仪进行定量检测，丙型肝炎病毒核酸检测试剂盒购自中山大学达安基因股份有限公司。

4.统计学方法:用SPSS18软件对资料进行统计分析。计量资料均数士标准差收士s)表示，符合重复测量方差分析。计数资料组间比较采用二2检验/精确概率检验。

结果

1.治疗中甲状腺疾病发生率:82例慢性丙型肝炎患者中，在治疗前筛查出甲状腺功能低下3例，占3.7%，无甲状腺功能亢进患者，TgAb异常者6例，占7.3%,TPOAb异常者7例，占8.5%。通过干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，甲状腺功能低下和甲状腺功能亢进、甲状腺抗体异常的患者发病率逐渐升高。治疗结束后随访24周，甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下的发病率有所下降，见表to

2.甲状腺疾病组和甲状腺功能正常组患者免疫球蛋白和补体的检测结果:将48周时发生甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下和甲状腺抗体异常的患者组合并为甲状腺疾病组，简称异常组，共25例;治疗过程中患者甲状腺功能正常以及抗体阴性者为正常组，共57例。正常组患者治疗后IgG,C4显著升高，IgM显著降低，与治疗前比较，F值为10.458,6.835和9.106,P值为0.002,0.011和0.003，差异有统计学意义。异常组抗病毒治疗前后免疫球蛋白和补体差异无统计学意义。正常组和异常组之间IgG,IgA,IgE,C3,C4在基线以及治疗后，差异均无统计学意义，见表20 

3.两组患者自身抗体谱的检测结果:将AN}滴度》100定义为AI}TA抗体阳性。ANA,ENA,AMA,SMA中任何一种抗体阳性，定义为自身抗体阳性。在基线时25例异常组患者自身抗体阳性9例(占36%),57例正常组患者自身抗体阳性12例(占21%}，两组比较，x'=2.038,P=0.153，差异无统计学意义。经过48周的干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗，抗体异常的发生率均有所下降，异常组患者1例阳性(占4%)，正常组患者4例阳性(占7%),两组比较，差异无统计学意义。治疗前后抗体异常率均显著下降，正常组、2一4.653,P一0.031，异常组、2=6.125,P=0.013，差异均有统计学意义。

4.两组患者病毒学应答情况比较:异常组快速病毒学应率(RVR)、完全早期病毒学应答率(cEVR)高于正常组，但治疗结束时病毒应答率(ETVR)以及持续病毒学应答率((SVR)差异无统计学意义，见表3

讨论

随着对慢性丙型肝炎研究的不断深人，根据基线特征可以预测治疗后可能出现无应答的患者，如男性、基因1型或4型HCV感染者、高病毒载量、体质量指数较高者(体质量超过85 kg)、代谢综合征和胰岛素抵抗者，此类患者应该采取更为主动的个体化治疗。但长疗程的抗病毒治疗是否能加重甲状腺疾病的发生，还鲜见文献报道。本实验研究纳人基因1b型或病毒基因载量大于4 X 10'IU/ml的慢性丙型肝炎患者82例，给予标准的48周Peg-IFN a-2a联合利巴韦林抗病毒治疗，治疗结束后随访24周。观察慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗中甲状腺疾病发生率，分析甲状腺疾病发生的临床特点和对抗病毒治疗的影响。慢性丙型肝炎病毒感染和干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗与甲状腺疾病密切相关，对干扰素抗病毒治疗引起甲状腺疾病发生率升高的看法比较一致。但是慢性丙型肝炎感染是否能引起甲状腺功能紊乱、干扰素治疗中甲状腺抗体异常率、甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下的发生率仍然有比较大的争议[3-4]0 Boadas等对无干扰素治疗史的96例抗一HCV阳性的患者进行甲状腺功能和TPOAb检测发现甲状腺功能紊乱占3.1%,TPOAb阳性者占5.2%，与对照组比较，差异无统计学意义。

而Antonelli等的研究则显示慢性丙型肝炎患者约13%发生甲状腺功能减退，TgAb阳性率为17%,TPOAb阳性率为21%,皆显著高于正常组。Yang等[[}l报道在HCV感染人群中TPOAb和TGAb阳性率为30.77%，甲状腺功能与对照组比较，差异无统计学意义。我们研究显示，慢性丙型肝炎患者在抗病毒治疗前，甲状腺功能减退患者有3.7%,TgAb异常者有7.3%,TPOAb升高者有8.5%，无甲状腺功能亢进的患者。以上患者均无任何临床症状。治疗48周后有13.4%的患者发生甲状腺功能减退，3.7%患者发生甲状腺功能亢进，抗体异常率约20%。治疗结束后随访24周时，甲状腺功能亢进和甲状腺功能低下都有所恢复。免疫球蛋白和补体是机体体液免疫反应的主要物质基础，并在免疫调理、吞噬、免疫溶解以及细胞毒性介导等方面发挥重要作用。研究显示大多数HCV感染者体内可以诱导产出多克隆的细胞核体液免疫，能引起免疫球蛋白水平变化，并且免疫球蛋白的水平和抗病毒疗效和病情严重程度相关，主要是工gG。我们对患者自身抗体谱以及免疫球蛋白和补体检测，显示甲状腺功能正常组和异常组患者在治疗前、后比较，差异均无统计学意义。在甲状腺正常组，抗病毒治疗引起慢性丙型肝炎患者IgG升高。干扰素的治疗主要是影响工gG的分泌，有促进体液免疫的作用。HCV感染引起自身抗体阳性率升高，主要表现为抗核抗体，其次为平滑肌抗体，该结果与Cher等[[y[报道一致。经过干扰素的治疗抗体阳性率显著下降，证明HCV感染是引起自身抗体阳性的主要因素，病毒的清除有利于自身免疫功能的平衡。因而我们推测慢性HCV感染能引起自身抗体阳性和自身免疫性甲状腺疾病，两者之间没有关联。而抗病毒治疗能引起甲状腺疾病发病率升高，但是有利于自身抗体的转阴。有报道显示慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗中甲状腺疾病的发生预示较好的病毒学应答。

在我们研究中亦显示甲状腺异常组有较好的病毒学应答率，但差异无统计学意义。其原因可能是人选该研究的对象均为HCV基因1型感染，或者HCV RNA定量检测>4 x 105工U/耐患者，治疗方案为强化的标准治疗方案，缩小了两组之间的差异。初治慢性丙型肝炎患者经过聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗48周，甲状腺疾病的发生以甲状腺功能减退为主，发生率约为13.4%，甲状腺自身抗体阳性率约20%。慢性丙型肝炎患者自身抗体和免疫球蛋白和甲状腺疾病的发生与否，无明显相关性。HCV感染和抗病毒治疗过程中引起的甲状腺疾病对抗病毒疗效无影响。

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