不同剂量地佐辛对芬太尼诱发呛咳反应的影响

在全身麻醉诱导时，芬太尼常用于抑制气管插管引起的心血管反应。而咳嗽是芬太尼麻醉诱导的其中一个不良反应，其发生率根据芬太尼剂量的不同为28%～65%不等[1-2]。咳嗽会继发引起眼压、颅内压及腹压增高。对于一般患者患者来说，芬太尼诱发的咳嗽对不会有很严重影响。但如果有颅内动脉瘤、气胸、开放性眼外伤、脑疝、主动脉夹层动脉瘤及气道高反应等合并症的患者则会有极大的危害，可能会导致患者出现一系列严重并发症[3]。摩根等已经证明，预先使用小剂量的阿片类药物不但可以增强阿片类药物的镇痛效果，还可以减轻阿片类药物引起的不良反应[4]。布托啡诺鼻喷剂可以明显减轻全身麻醉诱导期间芬太尼引发的咳嗽反应[5]。地佐辛是一种新型的非麻醉性阿片受体激动-拮抗剂，具有κ受体和μ受体部分激动作用，成瘾性小。因此我们设计这项随机、双盲试验评价在麻醉诱导前预注不同剂量地佐辛对芬太尼诱发咳嗽的抑制效应。

1资料与方法

1.1一般资料：择期全身麻醉手术患者160例，年龄18～60岁，体重45～90 kg，ASAⅠ～Ⅱ级。患者随机均分为四组，每组各40名患者。麻醉诱导前分别预注地佐辛0.1 mg/kg(D1组)、0.2 mg/kg(D2组)、0.3 mg/kg(D3组)或等量生理盐水组(S组)。排除有高血压、低血压、血容量不足、颅内压增高、开放性眼外伤、气胸、慢性阻塞性肺气肿或有心脏病史、肝肾功能不全、长期药瘾史者。

1.2麻醉方法：患者术前均不使用麻醉前用药。入手术室后常规监测HR、BP、ECG和SpO2。开放上肢静脉通道(18G静脉套管针)，输注乳酸钠林格氏液75 ml/kg。麻醉诱导前10 min四组患者分别由一位不知情的麻醉医生注射准备好的地佐辛0.1 mg/kg(D1组)、0.2 mg/kg(D2组)、0.3 mg/kg(D3组)或等量生理盐水组(S组)。10 min后患者均在3s内快速静脉推注芬太尼3μg/kg，2 min后给予咪达唑仑0.1 mg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg，琥珀酰胆碱1.5 mg/kg行快速静脉诱导;气管插管后泵注丙泊酚1.5～2.5 mg(kg·h)，顺阿曲库铵2μg/(kg·min)，雷米芬太尼0.2μg/(kg·h)，吸入1%～3%七氟醚维持麻醉。

1.3观察指标：由另一位不知情的麻醉医生记录芬太尼注射后呛咳反应的发生情况：轻度：1～2次;中度：3～4次;重度：≥5次。记录麻醉前(T0)、地佐辛或生理盐水静脉滴注结束后1 min(T1)、插管前(T2)、插管后1 min(T3)和3 min(T4)的HR、MAP和SpO2。

1.4统计学处理：采用SPSS 14.0统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较用成组t检验。计数资料用χ2检验或Fisher确切概率法，等级资料采用Kruskal-Wallis H检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1四组患者性别、年龄、身高、体重和ASA分级等一般资料比较：差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2咳嗽发生率及严重程度：D1组、D2组、D3组和S组呛咳的发生率分别为12.5%、2.5%、0和65%;中、重度呛咳总发生率分别为2.5%、0、0和35%。与S组相比，D1组、D2组、D3组呛咳的发生率均显著降低，程度明显减弱，差异有统计学意义(P<0.01)。与D1组相比，D2组、D3组呛咳的发生率均显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)，呛咳严重程度差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3各组HR、MAP及SpO2各时点比较：四组患者的HR和MAP在T0、T1和T2之间差异无统计学意义(P>0.05)。但在T2和T3时点，S组的MAP和HR升高幅度明显高于D1组、D2组、D3组(P<0.01)。四组患者各时点SpO2之间差异无统计学意义(P>0.05)。(图1～3)。

3讨论

目前，芬太尼诱发咳嗽的机制尚不清楚，一般认为芬太尼诱发咳嗽存在外周、中枢和传导通路几种途径[6-7]。枸橼酸芬太尼中的枸橼酸可能触发外周组织中的初级神经元释放速激肽，通过激活NK和NK受体引起神经源性炎性反应反应，造成支气管收缩，引发咳嗽[8]。目前已经知道芬太尼诱发咳嗽与推药速度[10]、药物浓度、性别、年龄、体重、疾病史、吸烟等有关。

在本研究里，D1组、D2组、D3组和S组呛咳的发生率分别为12.5%、2.5%、0和65%;中、重度呛咳总发生率分别为2.5%、0、0和35%。这说明了麻醉诱导前给予地佐辛能有效抑制芬太尼诱发的呛咳。地佐辛是一种新型的阿片受体激动-拮抗剂，具有κ-受体和μ-受体部分激动作用，成瘾性小。通过本研究，我们推测地佐辛抑制芬太尼诱发呛咳的机制：地佐辛竞争性抑制芬太尼和μ-受体结合，并通过κ-受体激动抑制了芬太尼对μ-受体激动。研究发现，气管、支气管和肺泡壁上都分布有阿片受体[11]，因此通过抑制芬太尼对这些受体的激活而减少气道平滑肌收缩，可以减少咳嗽的发生。κ-受体的激动还导致芬太尼交感抑制作用减弱，迷走神经兴奋性下降，减轻了咳嗽和反射性支气管收缩。迷走神经兴奋性下降，对快速适应受体或C-纤维受体的刺激减少，也可以减少气道平滑肌收缩。此外，芬太尼诱发肺柱状上皮细胞释放组胺，激活突触前C感觉纤维释放神经肽，两者都能使支气管收缩、支气管血管的通透性增加、分泌黏液可能导致咳嗽，而地佐辛可以抑制组胺和神经肽的释放，但其具体机制还需进一步研究。卞清明等[12]观点支持本研究结果。但在他们的研究里没尝试使用不同剂量地佐辛能否抑制芬太尼诱发咳嗽。而在我们这个研究里D1组、D2组、D3组相互比较，D1组咳嗽发生率比D2组、D3组明显增高，咳嗽严重程度无差别。这说明了，0.2 mg/kg的地佐辛可以完全抑制芬太尼诱发的呛咳。

此外，研究还发现D1、D2、D3组在气管插管后对心率和血压的影响比S组小。这对存在心血管疾病的患者是非常有益的。这种作用说明地佐辛对心流动力学影响较小，更重要的是其具有强大的镇痛作用，能协同芬太尼的效应来降低气管插管引起的心率增快和血压升高。

综上所述，全身麻醉诱导前10 min给予0.2 mg/kg地佐辛不但能有效减少芬太尼诱发咳嗽，而且还能减轻气管插管是心血管反应。

4参考文献

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