氟哌利多与咪达唑仑辅助镇静对患者内隐记忆的影响

　　作者：吴琦　张芳　张建民　王翠萍　王磊　　作者单位：山东大学齐鲁医院　1麻醉科　2普外科　(山东　济南　250012)

　　【摘要】目的比较氟哌利多与咪达唑仑在硬膜外麻醉辅助镇静中消除内隐记忆的作用。方法：32例硬膜外麻醉患者，随机分为D、M 2组，D组应用氟哌利多2.5 mg加芬太尼0.05 mg辅助镇静，M组应用咪达唑仑3 mg加芬太尼0.05 mg辅助镇静，用药10 min后采用加工分离程序结合词干补笔法的方法测试2组患者的外显记忆和内隐记忆成绩。同时评定患者的改良警醒/镇静评分。结果：D组和M组患者改良警醒/镇静评分的中位数分别为4分和3分，与M组相比，D组外显记忆成绩较高，同时内隐记忆成绩较低，但并未完全消失，D组进一步增加氟哌利多的剂量患者会出现呼吸抑制。结论：氟哌利多对内隐记忆的抑制有相对的特异性，但在抑制内隐记忆的同时也引起呼吸抑制，这限制了硬膜外辅助镇静中氟哌利多对内隐记忆的完全消除。

　　【关键词】 麻醉，硬膜外•记忆•氟哌利多•咪达唑仑

　　Effect of droperidol, midazolam conscious-sedation on implicit memory in epidural anesthesia

　　WU Qi1, ZHANG Fang1, ZHANG Jian-min1, WANG Cui-ping1, WANG Lei2

　　1Department of Anesthesiology, 2Department of General Surgery, Qilu Hospital of Shandong University (Jinan 250012, China)

　　【ABSTRACT】 Objective: To compare the effects of droperidol, midazolam sedation on implicit memory in patients under epidural anesthesia. Methods: Thirty-two patients with ASA I一II undergoing general surgery operations with epidural anesthesia were divided into 2 groups， group D received droperidol 2.5mg and fentanyl 0.05mg as sedative, group M received midazolam 3mg and fentanyl 0.05 mg as sedative. The explicit memory and implicit memory scores were gained by methods of process dissociation procedure, and the patients' assessment of alertness/sedation scales were graded simultaneouly. Results: The median of patient' assessment of alertness/ sedation scale in group D and group M were 4 and 3 respectively. Patients in group D had higher explicit memory scores and lower implicit memory scores than those in group M. But the implicit memory had not disappeared completely in group D. Respiratory depression emerged when increasing the dosage of droperidol. Conclustion: Droperidol can specifically depress the implicit memory, but it results in respiratory depression when the dosage of droperidol increased. It limits the usage of droperidol to eliminate the implicit memory completely.

　　下肢和下腹部手术常采用硬膜外麻醉，但这种技术不完善，麻醉下的手术患者仍可听到手术器械的响声、医生的谈话及其他手术室内的不良刺激，从而产生焦虑、紧张和不适甚至是濒死感，因此硬膜外麻醉术中适宜的镇静、消除患者的意识和记忆是必要的。硬膜外麻醉常用的辅助镇静剂氟哌利多具有多巴胺受体阻滞剂的作用，可能消除内隐记忆。为证实这一点，本研究对氟哌利多和咪达唑仑在硬膜外辅助镇静中消除内隐记忆的作用进行了比较。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料　2007年2月—2007年5月在山东大学齐鲁医院麻醉科行硬膜外麻醉的患者32例,男21例, 女11例，年龄25～55岁，中位年龄46岁。ASA(美国麻醉医师协会病情估计分级)Ⅰ～Ⅱ级,手术方式包括疝修补术、阑尾切除术，大隐静脉剥脱术。患者为高中(中专)以上文化程度，无听觉障碍、语言障碍、神经系统功能功能紊乱，术前未应用影响中枢神经系统的药物。随机分为氟哌利多组(D组) 和咪达唑仑组(M组)，两组患者性别、年龄、体质量间差异无统计学意义(P>0.05)。

　　1.2　麻醉方法　患者入手术室后，连接多参数监护仪，向患者播放完清醒学习表后常规行硬膜外穿刺置管，注入2%利多卡因4 mL，确定有麻醉平面及无全脊麻征象后, 再注入2%利多卡因6～10 mL。待麻醉平面满意且患者血流动力学稳定后，D组患者应用氟哌利多2.5 mg加芬太尼0.05 mg静脉推注,M组患者应用咪达唑仑3 mg加芬太尼0.05 mg静脉推注，10 min后向患者播放麻醉学习表，同时进行改良的警醒/镇静(observer's assessment of alertness/sedation，OAA/S)评分[5]。改良的OAA/S评分法如下：5分，患者对正常呼名反应迅速;4分，对正常呼名反应迟钝;3分，患者仅在大声或反复呼唤后有反应;2分，仅对轻推或轻拍有反应;1分，仅对挤压三角肌有反应;0分：对挤压三角肌无反应。麻醉过程中持续2 L/min吸氧，患者去枕平卧以维持呼吸道通畅。

　　1.3　记忆功能的测定方法　采用加工分离程序结合词干补笔法的方法，具体参考王云等[6]建立的方法，用Buchner多维加工族记忆模型的计算公式计算外显记忆和内隐记忆的成绩。

　　1.4　统计学处理　采用SAS 9.1.3统计软件进行处理，两组OAA/S评分的比较采用两样本比较的秩和检验，外显、内隐记忆成绩组间比较采用两样本比较的t检验，外显及内隐记忆成绩与0成绩的比较采用单样本t检验， P≤0.05为有统计学差异。

　　2　结果

　　2.1　镇静效果　D组和M组患者改良OAA/S评分的中位数分别为4分和3分，两组比较差异有统计学意义(P<0.01，表1)。

　　2.2　外显记忆成绩的比较　 D组外显记忆成绩与0相比差异有统计学意义(P<0.05)，M组外显记忆成绩与0相比差异无统计学意义(P>0.05)，D、M两组外显记忆成绩相比差异亦有统计学意义(P<0.05，表2)。统计分析结果表明D组患者外显记忆仍存在，M组患者外显记忆消失。

　　2.3　内隐记忆成绩的比较　D组、M组内隐记忆成绩与0相比差异均有统计学意义(P<0.05);D、M两组内隐记忆成绩相比差异也有统计学意义(P<0.05)。统计分析结果表明两组患者内隐记忆都存在，但D组内隐记忆的残留比M组少。

　　3　讨论

　　依据是否有意识的参与,记忆分为外显记忆和内隐记忆。内隐记忆是指不能直接回忆，即使直接提示也不能完全确认，但可以对以后的操作或认知产生影响的记忆[1]，如患者术后对术中曾听到过的某种特殊仪器的声音产生明显的情绪反应，而患者并不能回忆起曾听到过这种声音，这种现象就属于内隐记忆的范畴。内隐记忆是当前麻醉记忆研究的热点，目前普遍认为麻醉状态下应该消除内隐记忆，常用的辅助镇静药如咪达唑仑、氯胺酮都是只能消除外显记忆，不能消除内隐记忆，丙泊酚也是以消除外显记忆为主[2]。

　　本研究在设计时希望控制氟哌利多与咪达唑仑两种药物在同一程度镇静水平，但是在预实验中发现临床常规剂量的氟哌利多只能使患者达到OAA/S评分5～4分，若使患者达到OAA/S评分3分及以下水平，氟哌利多的剂量会超过临床最大剂量，而且几乎所有患者都出现呼吸暂停，所以用氟哌利多维持患者OAA/S评分3分及以下水平风险较大。本研究最终采用了两种药物临床常规剂量进行比较。

　　本研究结果显示，在较弱的镇静程度和较弱外显记忆抑制作用的情况下，氟哌利多显示出比咪达唑仑更强的对内隐记忆的抑制作用，说明氟哌利多在抑制内隐记忆方面有相对的特异性。同时观察到临床常规剂量的氟哌利多只能部分的抑制内隐记忆，加大剂量应该对内隐记忆有进一步抑制作用，但同时也带来患者呼吸暂停，提示临床较高浓度的氟哌利多在抑制内隐记忆的同时也抑制了呼吸中枢，这可能有以下原因：首先形成内隐记忆和呼吸中枢的神经同属皮层下核团，在神经系统发育学上也较接近，鉴于生物进化的保守性，皮层下不同神经核团常采用相同的细胞机制创造不同的适应功能[3]，形成内隐记忆和呼吸中枢的神经基础在神经结构、递质类型上可能有较多的相似性，从而造成氟哌利多对内隐记忆和呼吸中枢的效应浓度拉不开差距;其次可能是氟哌利多不是纯的多巴胺受体阻滞剂，其药理作用较广泛，对脑内存在的α-肾上腺素能受体等也有作用，而且多巴胺受体也分不同的亚型，分别有不同的生理作用，可能通过作用于与内隐记忆无关的其他受体或多巴胺受体其他亚型导致了对呼吸中枢的抑制。氟哌利多对呼吸中枢的抑制作用给应用此药完全消除内隐记忆带来了顾虑。在全身麻醉中大剂量应用氟哌利多没有呼吸抑制的顾虑，可能抑制内隐记忆的效果更好，但大剂量应用氟哌利多会导致苏醒延迟，所以全身麻醉中应用也不合适，鉴于大脑的复杂性和生物进化的保守性，通过其他神经通路抑制内隐记忆是否也会遇到同样的问题?对脑内多巴胺受体某亚型的高选择性抑制剂是否有更好的抑制内隐记忆的作用而没有其他副作用?这些问题有待进一步研究。

　　总之，氟哌利多对内隐记忆的抑制有相对的特异性，但氟哌利多在抑制内隐记忆的同时也引起呼吸抑制，这限制了硬膜外辅助镇静中氟哌利多对内隐记忆的完全消除。

　　【参考文献】

　　[1] Jacoby LL.Invariance in automatic influences of memory: toward a user’s guide for the process-dissociation procedure[J]. Exp Psyehol Learn MemCogu. 1998, 24(1): 3-26.

　　[2] 曹云飞，俞卫峰，王士雷.全麻原理及研究新进展[M].人民军医出版社,2005: 99.

　　[3] Kandel ER. 追寻记忆的痕迹[M]. 北京: 中国轻工业出版社, 2007: 164.

　　[4] Suzuki T, Miura M, Nishimura K,et al. Dopamine-dependent synaptic plasticity in the striatal cholinergic interneurons[J].J Neurosci, 2001 21(17):6492-6501.

　　[5] Chemik DA, Gillings D, Lainer H, et al. Validity and Reliability of the Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale: Study with intraveneous midazolam[J]. J Chin Psychopharmacol, 1990, 10(4): 244-251.

　　[6] 王云, 岳云, 孙永海. 异丙酚不同麻醉深度对学习和记忆的影响[J]. 心理科学, 2003, 26(3): 491- 493.