老年人与青壮年人瑞芬太尼药代动力学比较

　　作者：谷志杰,张满和,高金贵,徐凯智,白耀武　　作者单位：河北省医学科学研究重点课题(编号：05053) 063600 河北省乐亭县医院;河北省唐山市工人医院麻醉科;河北医科大学第二医院麻醉科;河北省唐山市妇幼保健院麻醉科

　　　【关键词】 哌啶类;老年人;青壮年人;药代动力学

　　瑞芬太尼是一种人工合成的新型超短效阿片类药物，具有起效迅速、镇痛效果强、作用时间短、可控性好、对呼吸循环肝肾功能影响小的特点[1，2]。瑞芬太尼半衰期短，且与输注时间无关，持续输注和重复给药不产生蓄积，而有关国人瑞芬太尼药代动力学研究仅见个案报道[3，4]。本研究拟通过对老年人及青壮年瑞芬太尼药代动力学特征进行观察和比较，为在临床麻醉中合理应用瑞芬太尼提供理论依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　本研究为前瞻性、随机开放式研究。研究方案获河北唐山工人医院伦理委员会批准。随机选择ASAⅠ～Ⅱ级择期全麻老年和青壮年患者各10例，分别为老年组和青壮年组，体重指数、心肺肝肾功能正常。

　　1.2 方法

　　1.2.1 所有患者术前肌注阿托品0.1 mg/kg，室温控制在22～24 ℃之间。患者入室后监测无创血压、心率、心电图、脉搏血氧饱和度，开放上肢静脉输注乳酸林格液，面罩吸纯氧3 min，静脉注射咪达唑仑0.01 mg/kg，维库溴铵0.1 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg，瑞芬太尼5 μg/kg，肌松满意后气管内插管，机械通气。于瑞芬太尼开始输注1、2、3、5、7、10、15、20、30、45、60 min从对侧上肢动脉采血1 ml，置于含10 mg/ml枸橼酸20 μl试管中-20℃冷冻待测。采用枸橼酸芬太尼注射液做内标。1.0 ml柠檬酸化全血融化后迅速加入50 μl芬太尼(2 000 ng/ml)和2.0 ml乙腈、4.0 ml二氯甲烷到一个15 ml聚丙烯离心管中，这个混合物被旋涡混合60 s，1 000 g离心15 min，将下层有机物转移至10 ml硅硼酸玻璃试管中，室温下氮气流(2 L/min)蒸干，残留物加入50 μl乙酸乙酯，旋涡混合60 s。自动进样器程序注射1.0 μl标本进样按色谱质谱条件分析[5，6]。

　　1.2.2 色谱条件：气相色谱柱初始温度为130℃，保持2.5 min;以50℃/min升温到210℃，再以6 ℃/min升温到280℃，每次升温后都没有停留时间;接着柱温再以50 ℃/min升到320℃，并保持2 min。进样口温度为250℃。接口温度为300℃。载气为高纯氦气(纯度99.999%)，恒流流速为1 ml/min，进样方式为不分流进样，进样体积为1.0 μl。色谱柱：HP5MS，30 m×0.25 mm×0.25 μm。

　　1.2.3 质谱条件：选用EI源，离子源温度230℃，四级杆温度150℃，电子轰击能量70 eV。采用选择离子模式(SIM)进行测定，芬太尼离子碎片质荷比(m/z)是146和245，瑞芬太尼离子碎片质荷比(m/z)是168，212和227。溶剂延迟为10.6 min，分组进行采集，其中10.60～11.2 min采集瑞芬太尼的特征离子，11.2～13.5 min采集芬太尼的特征离子。瑞芬太尼的保留时间为11.2 min，芬太尼的保留时间为13.04 min。标准曲线在0.05～250 ng/ml范围内线性关系良好，标准曲线方程：Y=0.05521+0.03025X，r=0.99831，提取回收率85.42%～94.95%，方法回收率92.33%～106.55%，日内RSD<5.2%，日间RSD<6.1%，最低检测浓度0.05 ng/ml。应用中国药理学会数学药理专业委员会编制的3P97药理学程序软件计算药代动力学参数。

　　1.3 统计学分析

　　应用SPSS 12.0统计软件，计数资料以±s表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　老年组和青壮年组性别比、体重、液体输入量等差异均无统计学意义(P>0.05)。20例患者药代动力学变化均符合二房室模型，药代动力学参数。2组患者药代动力学参数

　　3 讨论

　　有关瑞芬太尼药代动力学模型描述的报道结果不一。Russell等[7]倾向于采用二房室模型来描述，而Minto等[8]则偏重采用三房室模型。Westmorland等[9]在研究中采用不同剂量静脉注射瑞芬太尼，低剂量符合二房室模型，高剂量血药浓度-时间曲线的消除相获得更多数据，从而得出三房室模型。目前有关国人瑞芬太尼药代动力学有两种模型：一是鲁开智等[4]静脉注射瑞芬太尼4 μg/kg采血到240 min的三房室模型;一是张利萍等[3]静脉注射瑞芬太尼5 μg/kg采血到90 min的二房室模型。本研究显示瑞芬太尼在老年人和青壮年人的药代动力学特征均符合二房室模型。

　　有关年龄对瑞芬太尼药代动力学参数影响报道也不完全相同。Minto等[8]对65例年龄20～85岁健康成人静注瑞芬太尼得出瑞芬太尼药代动力学符合三房室模型，年龄和体重是影响瑞芬太尼药代动力学参数的重要因素，而性别对瑞芬太尼药代动力学参数无影响。本研究为二房室模型，未考虑体重因素得出年龄是影响瑞芬太尼药代动力学参数的重要因素。Minto等[10]对 20、50、80岁3组人(每组500人)进行大样本研究认为年龄是影响瑞芬太尼药代动力学的重要因素。老年组(80岁)达峰效应时间较晚，用药量约为青年组(20岁)的1/3～1/2。张超等[11]通过对8名老年组和8名成年组患者静脉给予瑞芬太尼5 μg/kg，得出老年组与成年组药代动力学参数几乎没有显著差异。

　　老年人和青壮年人比体液总量、细胞外液量和血容量之比较大，血液循环较缓慢，体内酶活性较低，可能是老年人瑞芬太尼消除半衰期较长，表观分布容积较大，清除率较小的原因。老年人应用瑞芬太尼宜选用较小剂量且术后宜较早停药。

　　【参考文献】

　　1 Egan TD，Lemmens HJ，Fiset P，et al.The Pharmacokinetics of the new shortacting opioid remifentanil(GI87084B)in healthy adult male Volunteers.Anesthesiology，1993，79：881892.

　　2 Michelsen LG，Hcg CC Jr.The pharmacokinetics of remifentanil.J Clin Anesthesia，1996，8：679682.

　　3 张利萍，张芝衰，张现代，等.全麻患者静脉注射瑞芬太尼的药代动力学.中华麻醉学杂志，2006，26：4345.

　　4 鲁开智，文欣荣，顾健腾，等.肝移植无肝期瑞芬太尼的药代动力学特点.重庆医学，2006，35：675676.

　　5 Grosse CM，Davis IM，Arrendale RF，et al.Determinatim of remifentanil in human blood by liquidliquid extraction and capillary GCHRMSSIM using a deuterated internal standard.J Pharm Biomed Anal，1994，12：195.

　　6 Bjorksten AR，Chan C，Crnkshaw DP.Determination of remifentanil in human blood by capillary gas chromatography with nitrogenselective detection.J Chromatogra B，2002，775：97.

　　7 Russell D，Royston D，Rees PH，et al.Effect of temperature and cardiopulmonary bypass on the pharmacokinetics of remifentanil.Br J Aneasth，1997，79：456459.

　　8 Minto CF，Schnider TW，Egan TD，et al.Influence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil.I.Model development.Anesthesiology，1997，86：1023.

　　9 Westmoreland CL，Hoke JF，Sebel PS，et al.Pharmacokinetics of recnifentanil (GI87084B) and its major metabolite (GI90291) in patients undergoing elective inpatient surgery.Mesthesiology，1993，79：893903.

　　10 Minto CF，Charles F，Schnider TW，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil：Ⅱ.model application.Anesthesiology，1997，86：2433.

　　11 张超，张利萍，翟所迪，等.瑞芬太尼在老年和成年外科手术患者的药代动力学比较.中国临床药理学杂志，2007，23：362364.