利多卡因对体外循环病人炎症反应的影响

　　作者：黄强　　作者单位：青岛大学医学院附属医院心血管外科,山东 青岛 266003

　 【摘要】目的 通过测定血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及白细胞介素-8(IL-8)在体外循环(CPB)心内直视手术不同阶段的浓度变化，研究利多卡因对体外循环所致的机体炎症反应的影响。方法 30例择期行瓣膜置换术的风湿性心脏病病人，随机分为对照组(A组)、大剂量抑肽酶组(B组)、利多卡因组(C组)。所有病人均应用静脉复合全身麻醉，常规建立体外循环，分别于麻醉后切皮前(T1)、主动脉阻断30 min(T2)、CPB结束时(T3)、CPB后2 h(T4)、CPB后24 h(T5)取桡动脉血6 mL，即刻离心，留取上清液，-72 ℃深低温保存，酶联免疫吸附反应(ELISA)法检测血浆中细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8水平。结果 3组TNF-α、IL-6、IL-8在CPB后即开始升高，至术后2 h达高峰，术后24 h降至正常水平。各组T3、T4时间点细胞因子浓度与其他时间点相比差异有显著性(F=81.91～183.99,q=3.18～30.39,P<0.05)。B、C组T3、T4时间点各指标与对照组相比差异有显著性(F=13.60～149.10,q=5.31～23.67,P<0.05)。而B组和C组相比差异无显著性(P>0.05)。结论 体外循环诱发全身炎症反应，导致炎性细胞因子的释放增加，利多卡因能减少细胞因子的释放，从而减轻CPB所致的机体炎症反应。

　　【关键词】 利多卡因 体外循环 炎症 细胞因子类

　　EFFECT OF LIDOCAINE ON SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME CAUSED BY CARDIOPULMONARY BYPASSHUANG QIANG, XU PING, YUAN LI, et al(Department of Cardiovascular Surgery, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China) [ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the effect of lidocaine on systemic inflammatory response syndrome (SIRS) caused by cardiopulmonary bypass (CPB). MethodsThirty patients with rheumatic heart disease were randomly assigned to three groups (10 cases for each group): group A (control group), Group B (aprotinin group) and Group C (lidocaine group). The surgery was done under general balanced anesthesia and CPB was routinely set up. Six milliliter of radial artery blood was drawn on each of the five time point: T1(before CPB), T2(30 mins after aortic clamping), T3(termination of CPB), T4(2 hours after CPB), T5(24 hours after CPB). Blood samples were centrifuged promptly and the supernatant was stored at -72 ℃. The serum levels of TNF-α, IL-6 and IL-8 weredetermined by ELISA within three months.ResultsThe serum levels of TNF-α, IL-6, and IL-8 were increased from the beginning of CPB, reached peak levels two hours after CPB, and dropped to normal 24 hours after CPB. The concentrations of TNF-α, IL-6 and IL-8 at T3 and T4 were significantly different from the other time points (F=81.91-183.99,q=3.18-30.39,P<0.05). The cytokine levels on T3 and T4 in groups B and C were significantly different from those of group A (F=13.60-149.10,q=5.31-23.67,P<0.05). There was no significant difference between groups B and C (P>0.05). ConclusionCPB induces the release of cytokines, thereafter causes systemic inflammatory response syndrome. Lidocaine can decrease the levels of proinflammatory cytokines in plasma and therefore attenuate the systemic inflammatory response caused by CPB.

　　[KEY WORDS]Lidocaine; Extracorporeal circulation; Inflammation; Cytokines

　　体外循环(CPB)的非生理灌注能够引起补体激活、内毒素和细胞因子的释放，白细胞激活及氧自由基、花生四烯酸代谢产物、血小板激活因子、一氧化氮、内皮素等不同生物活性产物的释放，导致全身炎症反应综合征(SIRS)[1]。细胞因子的水平反映机体炎症反应的程度。临床常用的利多卡因除了具有局部麻醉和抗心律失常作用外，还具有稳定细胞膜，抑制中性粒细胞和巨噬细胞的趋化性(黏附和移动)[2]，抑制促炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及白细胞介素-8(IL-8)的释放，降低肺血管通透性等作用[3]。但未见利多卡因对体外循环病人炎症反应影响的相关报道。本实验通过观察围CPB期间致炎性细胞因子的水平，了解利多卡因对CPB所致机体炎症反应的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　择期行瓣膜置换术的风湿性心脏病病人30例,男22例，女8例;年龄(52±8)岁;心功能Ⅱ～Ⅳ级。其中12例行双瓣膜置换+三尖瓣成形，6例行双瓣膜置换，8例行二尖瓣置换+三尖瓣成形，4例行单纯二尖瓣置换。随机分为3组(每组10例)。3组术前年龄、体质量、心功能及左心室舒张末容积比较差异均无显著性。

　　1.2 麻醉与CPB方法

　　3组均采用静脉复合全身麻醉。麻醉诱导用咪唑安定0.10～0.15 mg/kg,维库溴铵0.1 mg/kg，芬太尼10 μg/kg，顺次静推，气管插管，机械通气。维库溴铵、芬太尼、氨氟醚等静脉复合麻醉维持。常规建立CPB(StockertⅡ型体外循环机)，用膜式氧合器(美国Baxter)，全身肝素化用量3 mg/kg，保持ACT>600 s，中等血液稀释度，鼻咽温度30～32 ℃阻断升主动脉。升主动脉根部顺行或冠状静脉窦逆行灌注冷氧合血停搏液+心包腔置冰屑行心肌保护，平均灌注压为6.67～10.67 kPa，灌流量为2.0～2.8 L/(min•m2),术毕鱼精蛋白中和肝素。术中常规桡动脉及颈内静脉穿刺，行鼻咽温、肛温、有创血压、血气参数、电解质、HR、ECG、sPO2、PETCO2、ACT监测。A组常规用药。B组除常规用药以外，抑肽酶(商品名赫泰林，每支5×108 U，珠海丽珠集团丽宝生物化学制药有限公司)按1×108 U/kg剂量应用，其中半量于切皮前静脉点滴，余半量加入预充液。C组除常规用药以外，利多卡因以2 mg/kg于麻醉后切皮前静脉推注，然后以2 mg/(kg•h)持续泵入至CPB结束。

　　1.3 血样采集

　　分别于病人麻醉后切皮前(T1)、升主动脉阻断30 min(T2)、CPB结束(T3)、CPB后2 h(T4)、CPB后24 h(T5)采集桡动脉血6 mL,以1 500 r/min即刻离心，留取上清液，-72 ℃深低温保存，3个月内进行检测。

　　1.4 统计学处理

　　为去除血液稀释对结果的影响，以T1的血细胞比容 (HCT)为基准对细胞因子浓度进行矫正，矫正系数为HCTT1/HCTTn。所有数据均以x±s表示，采用方差分析进行统计学分析。

　　2 结 果

　　3组TNF-α、IL-6、IL-8在CPB后即开始升高，至术后2 h达高峰，术后24 h降至正常水平。各组T3、T4时间点细胞因子浓度与其他时间点相比差异具有显著性(F=81.91～183.99,q=3.18～30.39,P<0.05)。B、C组T3、T4时间点各指标与A组相比差异有显著性(F=13.60～149.10,q=5.31～23.67,P<0.05)。而B组和C组相比差异无显著性(P>0.05)。 各组不同时间点细胞因子浓度的变化

　　3 讨 论

　　体外循环诱发SIRS[1]。炎症反应导致全身组织器官的功能损害，临床出现发热、心律失常、血流动力学状态改变、凝血功能障碍、呼吸功能不全、肝肾衰竭以及神经系统损害症状。尤其对那些心内畸形复杂、手术操作困难而导致体外循环时间较长的病人，明显延长循环、呼吸支持时间及ICU滞留时间，增加术后并发症，甚至增加死亡率[4]。因此，如何减轻CPB的炎症反应一直是近几年心外科领域研究的热点和重点。

　　在体外循环中起作用的细胞因子主要有TNF-α和白细胞介素。CPB期间的缺血再灌注, 补体激活，内毒素释放以及细胞因子间的相互作用都可以使细胞因子释放。作为人体细胞免疫和炎性反应间的信号传递物质，细胞因子在休克和脓毒血症引起的多脏器衰竭的发病过程中起重要的作用[5]。SEGHAYE等[6]报道，CPB前血浆中TNF-α在正常水平，在CPB后明显上升，鱼精蛋白中和肝素时达高峰，以后逐渐下降，术后24 h恢复至转流前水平。TNF-α是由激活的单核细胞、淋巴细胞等所分泌的多肽类细胞因子，另外缺血心肌也是TNF-α的重要来源。TNF-α对内皮细胞表面黏附分子表达有明显上调作用，能激活中性粒细胞，使其发生氧化爆发和脱颗粒，增强其吞噬能力。引起体外循环后的发热、心动过速、低血压，启动其他细胞因子的释放，与心功能不全和血流动力学状态不稳定有关。IL-6主要由单核细胞和巨噬细胞产生，在创伤刺激等病理状态下，巨噬细胞释放大量炎性递质IL-6。IL-6 具有多种生物活性，可诱导急性期炎症反应的产生，促进多种免疫细胞的分化及活化，同时，它也是一种肝急性期反应蛋白，如淀粉样蛋白A、C反应蛋白的强力诱导剂，其水平升高与CPB后心功能不全有关。血浆中的IL-6浓度可敏感地反映出组织损伤的程度，它导致CPB后发热，白细胞增多，负氮平衡，增加血管通透性[7]。STEINBACH等[8]研究显示，IL-8可增强中性粒细胞上的黏附分子的表达，是强大的多形核白细胞和T淋巴细胞趋化因子，可增强中性粒细胞的变形和游走能力，同时释放有毒产物，导致组织和器官的损伤，尤其是肺功能损害。另外，在手术后心肌的缺血再灌注损伤中也发挥重要作用。

　　大剂量抑肽酶不仅能够保护血小板，而且能抑制补体激活，减少中性粒细胞弹性蛋白酶、激肽酶的释放，抑制炎性细胞因子的释放，从而减轻由CPB介导的炎症反应[9]。尤其对术前心功能差、病变复杂而手术时间长的病人，可明显减少术中心脏辅助时间及术后并发症的发生，缩短ICU滞留时间，提高手术效果。本实验B组TNF-α、IL-6、IL-8等3种细胞因子的表达均受到抑制，与A组相比差异有显著性,具有显著心、肺功能保护作用。

　　MIKAWA 等[5]通过研究内毒素致肺损伤动物模型表明，利多卡因具有如下作用：①抑制补体系统激活，减少补体活性成分C3a、C5a的释放;②抑制中性粒细胞和巨噬细胞的趋化性(黏附和移动)，减少氧自由基、弹性蛋白酶的释放，减低血中MDA水平;③减轻内皮细胞的损伤，减少血小板聚集和血栓素A2的形成;④稳定细胞膜，干预内毒素与细胞膜的结合;⑤抑制促炎性细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)的释放;⑥降低肺血管通透性。李永荣等[10]也证明，利多卡因预先或于肺损伤早期应用能明显减轻创伤性或内毒素性炎症反应。本实验研究显示，随着CPB时间的延长，细胞因子浓度逐渐升高，但预先及CPB中应用利多卡因能不同程度地减少细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)的释放,提示利多卡因可以抑制CPB所致的全身炎症反应，有利于CPB心脏手术后病人的恢复。

　　总之，体外循环可诱发全身炎症反应，导致致炎性细胞因子的释放增加，利多卡因能减少细胞因子的释放，从而减轻CPB所致的机体炎症反应。

　　【参考文献】

　　[1] CREMER J, MARTIN M, REDL H, et al. Systemic inflammatory responses syndrome after cardiac operations[J]. Ann Thorac Surg, 1996,61:1714-1720.

　　[2] MACGREGOR R R, THORNER R E, WRIGHT D M. Lidocaine inhibits granulocyte adherence and prevents granulocyte delivery to inflammatory sites[J]. Blood, 1980,56(2):203-209.

　　[3] MIKAWA K, MAEKAWA N, NISHINA K, et al. Effect of lidocaine pretreatment on endotoxin-induced lung injury in rabbits[J]. Anesthesiology, 1994,81(3):689-699.

　　[4] CASEY L C. Role of cytokines in the pathogenesis of cardiopulmonary-induced multisystem organ failure[J]. Ann Thorac Surg, 1993,56(5 Suppl):S92-96.

　　[5] ABACILAR F, DOGAN O F, DUMAN U, et al. The changes and effects of the plasma levels of tumor necrosis factor after coronary artery bypass surgery with cardiopulmonary bypass[J]. Heart Surg Forum, 2006,9(4): E703-709.

　　[6] SEGHAYE M, DUCHATEAU J, BRUNIAUX J, et al. Interleukin-10 release related to cardiopulmonary bypass in infants undergoing cardiac operations[J]. Thorac Cardiovasc Surg, 1996,111(3):545-553.

　　[7] RAU S, KOHN B, RICHTER C, et al. Plasma interleukin-6 response is predictive for severity and mortality in canine systemic inflammatory response syndrome and sepsis[J]. Vet Clin Pathol, 2007,36(3):253-260.

　　[8] STEINBACH G, BǒLKE E, SCHULTE AM ESCH J, et al. Comparison of whole blood interleukin-8 and plasma interleukin-8 as a predictor for sepsis in postoperative patients[J]. Clin Chim Acta, 2007,378 (1/2):117-121.

　　[9] KARACA P, KONURALP C, ENC Y, et al. Cardioprotective effect of aprotinin on myocardial ischemia/reperfusion injury during cardiopulmonarybypass[J]. Circ, 2006,70(11):1432-1436.

　　[10]李永荣,姚德厚. 利多卡因对兔内毒素性肺损伤后早期的治疗作用[J]. 中华麻醉学杂志, 1997,17(1):26-28.