双频指数闭环反馈吸入麻醉药用药系统的研制

　　作者：吴琦，王焕亮，刘瑞芳，赵连英，刘晓萍，范丽霞，王翠萍，类维富 作者单位：山东大学齐鲁医院麻醉科， 济南 250012

　　【摘要】 目的 建立以双频指数为控制变量的闭环反馈吸入麻醉药用药系统，并通过临床验证确定该系统临床应用的可行性。方法 整个研究分为建立用药系统和临床验证两个阶段。首先建立闭环控制用药系统，系统分为软件和硬件两部分。软件部分为吸入麻醉药闭环控制软件《吸入麻醉执行者》，在此软件中建立了吸入麻醉药生理药代动力学模型，软件的反馈算法采用PID算法，此软件与麻醉深度监护仪、注射泵、紧闭循环麻醉机等硬件共同组成闭环控制用药系统。临床验证阶段使用安氟醚、异氟醚、七氟醚等多种药物进行闭环反馈麻醉，并选择腹腔手术、开胸单肺通气手术、肥胖患者等不同人群进行了临床观察。结果 使用安氟醚、异氟醚、七氟醚等多种药物闭环反馈麻醉控制双频指数的稳定性均达到或超过人工控制麻醉的水平，闭环反馈麻醉系统在开胸单肺通气手术、肥胖患者等药代动力学变异很大的患者中取得满意的效果，说明采用BIS作为控制变量是可行的，采用PID算法作为系统控制算法能够满足临床要求。结论 采用BIS作为控制变量，PID算法作为控制算法的吸入麻醉药闭环反馈用药系统控制多种吸入麻醉药能够保证患者麻醉深度平稳，对单肺通气及肥胖患者等药代动力学变化较大的情况下，系统性能仍能满足临床需要。

　　【关键词】 脑电描记术，双频指数;反馈控制;麻醉，吸入

　　b volatile anesthetics

　　WU Qi, WANG Huanliang, LIU Ruifang, ZHAO Lianying, LIU Xiaoping,

　　FAN Lixia, WANG Cuiping, LEI Weifu

　　(Department of Anesthesia, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012, China)

　　To develop a closedloop feedback controlled volatile anesthesia system with index (BIS) as the control variable and to clinically validate it. Methods In the first stage, a closedloop feedback controlled volatile anesthesia system was set up. A volatile anesthetic physiological pharmacokinetics model was built in the system software, whose controlled algorithm was based on the proportionalintegralderivative principle. System software, anesthesia deep monitor, syringe pump and anesthesia machine made up the whole administrate system. In the second stage, enflurane, isoflurane or sevoflurane was used in clinical operations to verify the performance of the administrate system for patients with general surgeries, single side lung venting or obesity. Results The closeloop feedback administrate system can maintain BIS around the target value and retained hemodynamics stabilization. This system reduced the inducement and analepsia time. All patients administrated by this system had not encountered awareness during general anesthesia. Conclusion The system is able to provide clinically adequate anesthesia using the commonly used volatile anesthetics even when patients′ pharmacokinetics parameters have evident changes.

　　Key words: Electroencephalography, bispectral index; Feedback control; Anesthetics, volatile 吸入麻醉是常用的全身麻醉方法。吸入麻醉药必须先后通过麻醉环路、肺泡、血液、大脑才能发挥作用，因此吸入麻醉在调节麻醉深度方面的可控性较差。从控制论的角度来看，麻醉医生在麻醉过程中其实发挥着控制器的作用[1]。麻醉医生按照控制目标如血压值或双频指数(bispectral index,BIS)等来调整麻醉药和治疗药用量，是典型的闭环反馈的控制过程。如果使用计算机来代替麻醉医生完成此过程，将能实现自动化麻醉的梦想，使麻醉医生分配更多精力于麻醉工作的其他方面。目前，对吸入麻醉药闭环反馈用药的研究尚不充分，本研究尝试编写吸入麻醉药闭环反馈控制软件，并与麻醉深度监护仪、注射泵、紧闭循环麻醉机共同组成闭环反馈控制系统，并对系统性能进行临床验证。

　　1 建立闭环反馈用药系统

　　1.1 吸入麻醉药生理模型 系统软件《吸入麻醉执行者》采用DELPHI6.0编写，软件中的吸入麻醉药药代动力学模型参考了Lerou等[2]232的结构和算法。该模型为生理模型，它将可能影响吸入麻醉药效应的呼吸环路和人体各主要器官系统分解成14个结构板块，见图1。模拟吸入麻醉药摄取和分布的基本模型由人体和紧闭循环麻醉环路组成，麻醉药从麻醉环路进入肺脏，经肺脏摄取入血后在肾脏、脑、心脏、肝脏、肌肉、结缔组织和脂肪中分布。软件设置界面见图2，通过此设置界面输入患者的年龄、体重、身高、性别，软件按照Lerou等提出的计算公式调整组织容量、血容量、心输出量、死腔量、肺泡容量、潮气量等其他生理变量使模型更准确[2]235。

　　1.2 程序流程图 见图3。

　　1.3 控制器算法 《吸入麻醉执行者》控制器算法采用了经典的比例-积分-微分(proportionalintegral derivative, PID)控制的方法[3]。为了提高麻醉安全性，增加了两个安全算法。

　　图3 程序流程图

　　Fig.3 Program flowchart

　　1.3.1 PID控制器 PID调节器由比例控制，积分控制，微分控制三部分组成。患者BIS与目标值的差值作为反馈信号经PID调节器在基准用药量的基础上增加或减少药量。

　　比例控制：用m(t)表示中间输出，用e(t)表示偏差信号，对增益为Kp的比例反馈有：

　　m(t)=Kp e(t)

　　积分控制：控制器的输出m(t)是输入信号e(t)的积分,即：

　　m(t)=1/Ki∫t0e(t)dt

　　Ki称为积分时间常数。积分控制可以减小系统的累计误差。

　　微分控制：控制器的输出m(t)是输入信号e(t)的微分,即：

　　m(t)=Kd de(t)/dt

　　Kd称为微分时间常数，微分控制又称为速率控制。当e(t)变化缓慢时，它的输出非常小，当偏差信号快速变化时，它可以产生非常强的校正脉冲，从而改善系统的瞬态响应特性。

　　将比例控制-积分控制-微分控制组合在一起就组成PID控制器。

　　1.3.2 安全算法 为提高系统的安全性，增加了两个安全算法。

　　当患者平均压低于设置低限时，强制注射泵停止注药，以防止麻醉过深，危及患者安全。平均压低限默认为60?mmHg，麻醉实施过程中可根据情况随时更改此值。

　　当患者BIS低于设置低限时，同样强制注射泵停止注药。BIS低限默认为40，麻醉实施过程中也可根据情况随时更改此值。

　　1.4 对麻醉深度监护仪数据的接收 《吸入麻醉执行者》软件安装到麻醉深度监护仪所在的计算机上。麻醉深度监护程序经过特殊的改造，使之输出患者BIS、血压、心律、血氧饱和度等参数到windows系统的剪贴板，《吸入麻醉执行者》软件通过访问剪贴板得到这些参数。

　　1.5 串行口控制注射泵 《吸入麻醉执行者》软件按照注射泵的串口通讯格式每2?s向注射泵发出新的速度指令，注射泵按照此速度指令执行推注液态麻醉药的任务。按照刘进的方法换算液态吸入麻醉药蒸发为气态后的体积[4]。

　　1.6 数据自动记录 《吸入麻醉执行者》软件在计算机的硬盘中建立文本格式的记录文件，文件名可由用户自由设定，麻醉开始后程序每隔1?min记录从麻醉深度监护程序接受到的患者生命体征参数和模拟计算出的麻醉环路、肺泡、脑内麻醉药浓度及注射泵注射速度，便于进一步数据分析。

　　1.7 系统软硬件集成

　　1.7.1 硬件配置 IBM兼容PC机，P3处理器，128?M内存。EEG、EKG、BP、SpO2和肌松监测模块和连接电缆。

　　1.7.2 软件安装 《吸入麻醉执行者》软件有专门的安装包，用户可运行安装包内的setup.exe程序完成安装。

　　1.7.3 系统连接 注射泵由连接电缆与电脑主机的串行口相连，注射器与呼吸环路由输液管道相连，脑电监测导线连接患者前额的电极片与PC机，系统连接示意图见图4。

　　2 临床验证

　　本系统建立后，先后进行了历时5年的大量临床验证工作，使用了安氟醚[5]710、异氟醚、七氟醚[6]328等多种药物闭环反馈麻醉进行临床观察。并选择了腹腔手术[5]711，[6]329、肥胖患者[7]、开胸单肺通气手术(待发表)等药代动力学差异较大的不同人群，并与传统的人工控制麻醉技术进行了比较。不管是使用临床常用的哪种吸入麻醉药物，还是在患者药代动力学发生明显变化的情况下，闭环反馈麻醉系统都能将BIS值控制在预定目标范围并保持其稳定，与传统的人工用药的方法没有区别。闭环反馈麻醉系统能维持患者血液动力学稳定，缩短麻醉诱导及苏醒时间，能够保证患者无术中知晓发生。

　　3 讨 论

　　3.1 模型的选择 按照自动控制理论，模型是对受控过程的数据描述。其准确性对闭环控制系统性能有着重要影响。已报道的吸入麻醉药模型形式多样，总体可为两类，一类是生理学模型，即根据生理学知识对吸入麻醉药有关的人体结构进行解剖学模拟;另一类为经验模型，以药物代谢动力学知识为基础建立假想的房室模型。Lerou等[2]233建立的模型是包括一个呼吸室、两个肺室和线性乳突模型多循环室的生理学模型，并将Mapleson[8]提出的血池概念融合其中。能模拟循环紧闭式麻醉系统的诱导和维持过程。使用液体麻醉药环路直接注入法对该系统进行的验证表明系统性能良好[9]。本次研究所使用模型是对Lerou模型的复制。

　　3.2 控制算法 PID控制算法是经典的控制算法， PID控制器简单易行，它的使用不需要精确的系统模型，因而成为应用最为广泛的控制器。麻醉控制所使用的PID控制器主要是依据对所使用药物的药理学特性设计完成。Morley等[10]的研究表明，使用PID控制能够维持异氟醚麻醉过程的稳定。

　　3.3 控制变量 理想的麻醉深度监测方法应该是无创的，能够分级，适用于不同麻醉方法和麻醉药，与麻醉及手术长短无关，能对事件(如体动)进行预测，在苏醒期也有效，还应简单有效，抗干扰能力强，能连续、快速反映麻醉深度。目前，所谓麻醉深度监测的“金标准”尚未出现，以患者临床体征判断麻醉深度并不完全可靠，即使维持肺泡中麻醉药物浓度恒定，也不能保证脑及其他器官麻醉药物浓度的恒定。对原始脑电图进行进一步处理获得的数量化脑电图指标在麻醉深度的监测方面显示出良好的客观性和可靠性。数量化脑电图是随着计算机技术及分析方法的发展而发展起来的新型监测技术，它将复杂的脑电活动数据经转化、简化、统计而产生出量化指标，BIS是近几十年发展起来的数量化脑电图指标之一，也是第一个获得美国食品及药物管理局批准用来监测药物性睡眠程度的专用仪器。BIS是在脑电功率谱分析的基础上又加上脑电相干函数谱分析，既测定脑电图的线性成分(频率与功率)，又分析脑电波成分波之间的非线性成分(位相与谐波)，通过分析各频率中高阶谐波之间的相互关系，进行脑电图信号频率间位相的定量测定。位相耦合是通过任何两个频率与第三个频率(谐波)间的相位(相加或相减)匹配量化，两个频率间的匹配范围从0%～100%，0%说明无匹配即无谐波产生，100%说明匹配有谐波产生，谐波的产生说明脑电图的同步化增强，BIS通过多变量数学回归方程计算产生一个单一变量的概率函数，范围从0～100，指数由小到大，表示相应的大脑深度镇静水平和清醒程度。BIS能够准确预测意识的恢复[1114]。是较为合适的闭环反馈控制麻醉深度的控制指标。

　　总之，采用BIS作为控制变量，PID算法作为控制算法的吸入麻醉药闭环反馈控制系统应用于多种吸入麻醉药，均能保证患者麻醉深度平稳，术中无知晓。在单肺通气患者、肥胖患者等药代动力学发生较大变化的情况下，系统性能仍能满足临床需要。

　　【参考文献】

　　[1] 〖ZK(#]Andrea G, Marco R G, Christian W, et al. Multitasked closedloop control in anesthesia[J]. IEEE Eng Med Biol, 2001, 20(1): 3953.

　　[2] Lerou G C,Dirksen R, Beneken K H, et al. A system model for closedcircuit inhalation anesthesia Ⅰ.Computer study[J]. Anesthesiology, 1991, 75(2):230237.

　　[3] 卢志恒. 控制论引论[M]. 北京：北京师范大学出版社, 1994：96.

　　[4] 刘进. 微量注射泵替代吸入麻醉药挥发罐的研究[J]. 中华麻醉学杂志，1990，10(5)：262264.

　　[5] 王焕亮, 类维富, 吴琦. 脑电双频指数反馈调控安氟醚麻醉用于子宫切除术病人的可行性[J]. 中华麻醉学杂志, 2005, 43(11):710711.

　　[6] 王翠萍, 范立霞, 类维富. 异氟醚与七氟醚用于腹部手术闭环靶控吸入麻醉的对照研究[J]. 中国现代普通外科进展，2007,10(4)：328330.

　　[7] 王子申, 类维富. 闭环靶控吸入麻醉用于肥胖病人的临床研究[J]. 中国麻醉与镇痛, 2007, 9(1): 1113.

　　[8] Mapelson W W. Circulationtime models of the uptake of inhaled anaesthetics and data for quantifying them[J]. Br J Anaesth, 1973, 45(4):299334.

　　[9] Lerou G C,Dirksen R, Beneken K H H, et al. A system model for closedcircuit inhalation anesthesia Ⅱ.Clinical validation[J]. Anesthesiology,1991, 75(2):230237.

　　[10] 〖ZK(#]Morley A, Derrick J, Mainland P, et al. Closed loop control of anaesthesia: an assessment of the bispectral index as the target of control[J]. Anaesthesia, 2000, 55(9):953959.

　　[11] Doi M, Gajraj R J, Mantzaridis H, et al. Relationship between calculated blood concentration of propofol and electrophysiological variables during emergence from anaesthesia: A comparison of bispectral index, spectral edge frequency, median frequency, and auditory evoked potential[J]. Br J Anaesth, 1997, 78(2):180184.

　　[12] Glass P S, Bloom M, Kearse L, et al. Bispectral analysis measures sedation and memory effects of propofol, midazolam, isoflurane and alfentanil in healthy volunteers[J]. Anesthesiology, 1997, 86(4):836847.

　　[13] Kearse L A, Manberg P, Chamoun N, et al. Bispectral analysis of the electroencephalogram correlates with patient movement to skin incision during propofol/nitrous oxide anesthesia[J]. Anesthesiology, 1994, 81(6):13651370.

　　[14] Sebel P, Bowles S M, Saini V, et al. EEG bispectrum predicts movement during thiopental/isoflurane anesthesia[J]. J Clin Monitor, 1995, 11(1):8391.