依达拉奉治疗急性大面积脑梗死患者的疗效观察

作者：赵燕民，范仲鹏，陈品    作者单位：455000 河南省安阳地区医院神经内科

【摘要】  目的 观察依达拉奉治疗急性大面积脑梗死的疗效。方法 急性大面积脑梗死患者48例，随机分为依达拉奉治疗组（依达拉奉组，24例）和常规治疗对照组（对照组，24例）。2组患者入院后均给予脑梗死常规治疗，依达拉奉组再给予依达拉奉30 mg加入生理盐水100 ml静脉滴注，每天2次，连用20～25 d。分别于治疗前及治疗后进行神经功能缺损程度评分（NDS）、血浆纤维蛋白原（Fib）、凝血功能、超氧化物歧化酶（SOD）检测，比较两组的疗效。结果 2组治疗后NDS比治疗前均有明显降低（均P<0.05），血SOD活力较治疗前明显升高（均P<0.05）；依达拉奉组改善程度明显优于对照组（均P<0.05）。2组治疗前后血浆Fib含量、凝血功能差异无统计学意义(均P>0.05)。依达拉奉组的显效率（87.5%）显著高于对照组（45.8%）（P<0.05）。依达拉奉组中出现轻度转氨酶升高2例，尿素氮升高4例，经相应治疗，短期内均恢复正常。结论 依达拉奉治疗急性大面积脑梗死的疗效较好，无明显不良反应。

【关键词】  急性大面积脑梗死；依达拉奉；自由基清除剂；疗效

    Curative effects observatin of Edaravone on the patients with acute massive cerebral infarction  ZHAO Yanmin，FAN Zhongpeng，CHEN Pin. Department of Neurology, Anyang District Hospital，Anyang  455000，China

    Abstract：Objective  To observe the curative effects of treatment with Edaravone for acute massive cerebral infarction.Methods  48 patients with acute massive cerebral infarction were randomized into the treatment with Edaravone group(Edaravone group, 24 patients) and the conventional treatment control group (control group, 24 patients). Two groups patients were admitted conventional treatment for cerebral infarction. Edaravone group patients were admitted with Edaravone 30 mg into 100 ml saline infusion introvenously, twice a day, linked 20 ～ 25 d. Respectively before  and after the treatment, neurologic function dificit score (NDS), plasma fibrinogen (Fib) content, coagulation blood function, activity of superoxide dismutase (SOD) were examined. The clinical efficacy was compared between the two groups.Results  NDS  of tow groups after treatment were significantly lower than those of before treatment,  activity of SOD were significantly increased than those before treatment (all P<0.05). Edaravone group improvement were obviously better than those in the control group (all P<0.05). Plasma Fib contents and coagulation blood function in the two groups before and after treatment were no statistically significant difference (all P>0.05). Significant efficiency ratio of the Edaravone group (87.5%) was significantly higher than that of the control group(45.8%) (P<0.05). In the Edaravone group, there were 2 cases in liver transaminases mildly elevated, 4 cases in blood urea nitrogen elevated. After corresponding treatment, these cases were back to normal in the short term.Conclusion  Treatment with Edaravone for acute massive cerebral infarction is effectual, no obvious adverse reactions.

    Key words：acute massive cerebral infarction；Edaravone; free radical scavenger； curative effcts

     自由基清除剂是近年来神经保护剂研究的热点，研究［1,2］显示新型自由基清除剂依达拉奉可改善急性脑梗死所致的神经功能障碍及日常生活能力，但这些研究的对象多为轻中度脑梗死患者。为探讨其对急性大面积脑梗死的治疗效果，本研究应用依达拉奉治疗24例急性大面积脑梗死患者。现报告如下。

    1  对象与方法

    1.1  对象  系2005年2月～2007年2月我院收治的急性大面积脑梗死患者48例，男25例，女23例；年龄45～78岁，平均（52.7±11.1）岁；病程24～48 h，平均（29. 4±10.3）h；符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头颅CT或MRI证实。所有病例均符合：（1）梗死灶最大直径>5 cm,并同时累及2个或2个以上脑叶；（2）未进行溶栓、亚低温、手术等治疗；（3）既往无脑卒中病史或仅有短暂性脑缺血发作病史；（4）无严重肝、肾功能异常；（5）无严重的全身性疾病。随机分为依达拉奉治疗组（依达拉奉组，24例）和常规治疗对照组（对照组，24例）,两组患者的年龄、性别、脑梗死面积和神经功能缺损程度评分（NDS）差异无统计学意义。

    1.2  方法

    1.2.1  治疗方法  2组患者入院后均给予抗血小板聚集、脱水、扩容、三七总皂甙等脑梗死常规药物治疗。依达拉奉组患者给予依达拉奉30 mg加入生理盐水100 ml静脉滴注，每天2次，连用20～25 d。2组均根据患者的病情对伴发的高血压、糖尿病等予以针对性治疗。

    1.2.2  血超氧化物歧化酶（SOD）活力和凝血功能检测  于入院时及治疗结束后分别采取静脉血6.8 ml，5 ml血标本先在37℃水浴箱中放置45 min，离心10 min分离血清，于-20℃保存，分批测定，SOD活力检测试剂盒均由南京建成生物工程有限公司提供。1.8 ml血标本进行血浆纤维蛋白原（Fib）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、PT国际标准化比率（INR）检测。

    1.2.3  临床疗效评定  在治疗前及治疗结束后分别进行NDS评定。按《临床疗效评定标准》［3，4］, 基本痊愈：NDS减少91%～100%；显著进步：减少46%～90%；进步：减少18%～45%；无变化：减少或增加＜18%；死亡。显效率=（基本痊愈+显著进步例数/总例数）×100%。

    1.2.4  统计学方法  计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用SPSS 11.5统计软件行t检验和χ2检验。

    2  结  果

    2.1  依达拉奉组与对照组治疗前后NDS以及临床疗效比较  治疗后依达拉奉组和对照组NDS（5.3±4.7，8.7±5.6）比治疗前（15.6±7.9，17.2±8.5）明显降低（均P<0.05）；依达拉奉组又明显低于对照组（P<0.05）。依达拉奉组的显效率（87.5%）明显高于对照组（45.8%）（P<0.05），依达拉奉组因脑疝死亡1例，对照组死亡3例。见表1。表1  依达拉奉组与对照组临床疗效比较 注：与对照组比较*Ｐ<0.05

    2.2  依达拉奉组与对照组血清SOD活力比较  依达拉奉组和对照组治疗后血清SOD活力［（93.3±17.1）、（87.4±18.5）U/ml］比治疗前［（80.0±15.2）、（79.4±18.5）U/ml］有明显升高（均P<0.05）；依达拉奉组又明显高于对照组（P<0.05）。

    2.3  依达拉奉组与对照组治疗前后凝血功能指标比较  见表2。两组治疗前后血Fib水平、PT、APTT、TT、INR差异均无统计学意义(均P>0.05)。表2  依达拉奉组与对照组治疗前后凝血功能指标比较  注：两组治疗前后及两组之间比较均Ｐ>0.05

    2.4  不良反应  依达拉奉组出现2例患者血转氨酶轻微升高（丙氨酸转氨酶43.2 U/L、47.5 U/L;天冬氨酸转氨酶44.3 U/L、50.7 U/L),给予相应治疗后4～7 d降至正常；4例尿素氮升高（8.72 mmol/L、11.52 mmol/L、9.33 mmol/L、14.02 mmol/L），给予补液治疗2～5 d均降至正常；均未停止依达拉奉治疗。两组治疗中及治疗后均无出现颅内出血或消化道出血，治疗前后血、尿常规，心电图检查均无明显异常。

    3  讨  论

    大面积脑梗死系脑动脉硬化和（或）外源性栓子引起脑动脉主干狭窄、闭塞导致大面积脑组织缺血坏死，其病因以动脉粥样硬化性血栓形成及心源性栓塞为主，患者多在活动状态下发病，起病急，病情重，多伴有头痛、呕吐、意识障碍等，酷似脑出血的表现。

    目前国际上对大面积脑梗死主张在最佳时间窗内进行溶栓治疗，但因错过最佳时间窗后溶栓治疗继发出血的机会大，故此时溶栓、抗凝等药物不宜应用，多采用脱水剂联合脑保护剂及改善局部微循环为主的疗法。而缺血性脑梗死的神经系统损害的病理生理机制非常复杂，包括能量耗竭、炎症反应、自由基损伤、血脑屏障开放、血管通透性增高等，以上病理损害均能对缺血半暗带的神经元造成不可逆性损伤，导致神经元坏死、凋亡，而以上病理损害在大面积脑梗死时表现尤其突出。脑梗死灶周围的缺血半暗带组织在一定时间内可以得到部分恢复，但仍有一部分细胞发生坏死，称为迟发性神经细胞死亡，这些死亡细胞会导致兴奋性氨基酸释放、神经细胞钙离子内流、自由基产生等一系列连锁反应，尤其是缺血后不配对电子的持续反应所产生的自由基，被认为是导致脑损伤的主要因子之一；清除自由基可减轻神经细胞和血管内皮细胞的损伤，保护血脑屏障，减轻脑水肿［5］。

    依达拉奉是一种新型的自由基清除剂［6］，除了有羟自由基清除作用外，研究［79］证明依达拉奉还具有以下功能：清除缺血再灌注（IR）后脑内具有高度细胞毒性的羟基基团，抑制脑缺血后梗死区迟发性神经元死亡；抑制脂质过氧化，显著缩小脑梗死面积，减轻脑水肿，减少缺血后细胞凋亡；减轻血脑屏障的破坏和能量生成障碍；抑制炎症介质白三烯的形成从而发挥抗炎作用。

    脑梗死发病后2～5 d脑水肿达到高峰，然后在2周内逐渐消退，大多数大面积脑梗死死亡患者在此期间死于脑疝。目前认为，严重的脑水肿是大面积脑梗死患者早期死亡的主要原因。作为一种强效的小分子羟自由基清除剂及抗氧化剂，依达拉奉血脑屏障穿透率约为60%，静脉给药后可以清除脑内具有高度细胞毒性的羟自由基, 防止细胞膜脂质过氧化，并可阻断羟自由基（主要是由缺血性病灶周围的半暗带产生）对脑组织的损害作用，其还可抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素生成，降低羟自由基浓度，缩小缺血半暗带发展成梗死的体积，并抑制迟发性神经元死亡［10］。临床研究［11］也证实急性脑梗死患者在发病72 h内应用依达拉奉可减少梗死面积，促进神经功能恢复。本研究结果显示依达拉奉组治疗后NDS较治疗前以及对照组有明显下降（均P<0.05）；且临床显效率（87.5%）明显高于对照组（45.8%）（P<0.05）。

    急性大面积脑梗死发生后，一系列自由基反应可直接损伤DNA、酶蛋白，SOD合成和再生减少，从而使SOD的活力减弱或消失，最终导致SOD活力降低。机体自由基形成与清除的这种动态平衡遭到破坏，即导致过氧化损伤，产生有细胞毒性的脂质过氧化物，因此血SOD活力水平可以间接反映体内超氧阴离子自由基的浓度。本研究依达拉奉组治疗后血SOD活力比治疗前以及对照组明显升高（均P<0.05），显示依达拉奉有较好的自由基清除作用。

    本研究依达拉奉组与对照组在治疗前后血浆Fib水平及凝血功能（PT，APTT，TT，INR）均无明显改变（均P>0.05），提示依达拉奉不影响血液凝固、纤维蛋白溶解和血小板聚集，无增加出血的危险，与文献［11］报道相同。依达拉奉常见的不良反应是血转氨酶升高、皮疹，偶尔可引起严重的肾功能不全［11］。本研究依达拉奉组发生转氨酶轻微升高2例、尿素氮升高4例，故在依达拉奉治疗过程中应注意监测肝、肾功能。

【参考文献】［1］狄晴,葛剑清,陈道文,等.依达拉奉治疗急性脑梗死的临床观察［J］.临床神经病学杂志,2004,17:184.

［2］顾学兰,丁新生,狄晴,等.依达拉奉注射液治疗急性脑梗死的临床疗效评价［J］.中国新药与临床杂志,2005,24:113.

［3］陈清棠执笔.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995) ［J］.中华神经科杂志,1996,29:381.

［4］薛丽杰,何祥.依达拉奉治疗急性脑梗死的临床观察［J］.辽宁医学杂志,2006,20:340.

［5］李检生.新型自由基清除剂依达拉奉的脑保护作用［J］.国际神经病学神经外科学杂志,2006,33:125.

［6］邢海波,李刚.依达拉奉多器官保护作用及其机制的研究新进展［J］.中日友好医院学报,2006,20:305.

［7］陈江利,刘伟国,方乃成,等.高血压脑出血个体化手术治疗方案的探讨［J］.心脑血管病防治,2006,6:220.

［8］Rajesh KG, Sasaguri S, Suzuki R, et al. Antioxidant MCI186 inhibits mitochondrial permeability transition pore and upregulates Bcl2 expression［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2003,5：217I.

［9］ Zhang N, KomineKobayashi M, Tanaka R, et al. Edaravone reduces early accumulation of oxidative products and sequential inflammatory responses after transient focal ischemia in mice brain［J］.Stroke,2005,36:2220.

［10］丁宏岩,董强.自由基清除剂依达拉奉对脑缺血的治疗作用［J］.国外医学·脑血管疾病分册,2004,12:491.

［11］Edaravone Acute Infarction Study Group. Effect of a novel free radical cavenger edaravone (MCI186),on acute brain infarction. Randomized, placebocontrolled, doubleblind study at multicenters［J］. Cerebrobas Dis, 2003,15:222.