环磷酸腺苷葡胺对冠心病患者行非心脏手术心肌保护作用的临床研究

　　作者：马辉兰 作者单位：解放军兰州军区兰州总医院麻醉科，甘肃兰州730050

　　【摘要】 目的观察环磷酸腺苷葡胺对冠心病患者行非心脏手术心肌的保护作用。方法选择90例行上腹部手术的冠心病病人，随即分为A、B、C三组，A组：麻醉诱导前20 min McAMP 2 mg/kg 静滴;B组：麻醉诱导前10 min McAMP静注20 mg，随后2 mg/kg 加入100 ml 生理盐水中持续缓慢静滴至术毕;C组：麻醉诱导前10 min 静注等量的生理盐液，然后100 ml 生理盐液持续静滴。观察麻醉诱导前、术后8 h、术后24 h 血浆CKMB 、IL6、TNFα、SOD、MAD的变化。结果A、B、C三组 与T1相比CKMB、TNFα、IL6、MDA血浆浓度均有显著增高(P<0.05)，血浆SOD 浓度显著降低，A、B组与C组相比变化幅度具有显著统计学差异(P<0.05)。结论McAMP 在冠心病患者行非心脏手术时对心肌有保护作用。

　　【关键词】 环磷酸腺苷葡胺　冠心病　非心脏手术

　　Myocardial Protection of Megluming Cyclic Adenylate during Noncardiac Surgery in Patients with Coronary Artery Disease

　　Ma Huilan, Geng Zhilong, Li Tao, Ma Long, Wang Gongxiao, Tang Yi

　　Department of Anesthesiology, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Region, PLA, Lanzhou 730050, China

　　Abstract： ObjectiveTo investigate the myocardial protection of megluming cyclic adenylate (McAMP) during non-cardiac surgery in the patients with coronary artery disease. MethodsNinty patients scheduled for elective abdominal operations were randomly allocated into Group A, B and C. In Group A (n=30), 2 mg/kg of McAMP was infused 20 minutes earlier before induction of anesthesia. In Group B (n=30), 20 mg of McAMP was infused 10 minutes earlier before induction of anesthesia, and 2mg/kg of McAMP was continuously infused during operation. In Group C (n=30), 100 ml of isotonic saline solution was continuously infused during operation. Arterial blood samples were collected immediately before induction of anesthesia, and 8 and 24 hours after operation. Some parameters, such as creatine kinase (CK)MB, tumor necrosis factor (TNF)α, interleukin (IL)6, superoxide dismutase (SOD) and malondialdehyde (MDA), were measured. ResultsThe levels of CKMB, TNFα, IL6 and MDA increased in all the three groups, and the activity of SOD decreased in all the three groups (P<0.05), but there was significant difference in fluctuation between Group A or B and Group C (P<0.05). ConclusionMcAMP can protect cardiac muscle during noncardiac surgery in the patients with coronary artery disease.

　　Key words： megluming cyclic adenylate; coronary artery disease; noncardiac surgery

　　如何减少心肌缺血患者在围术期出现急性心肌缺血甚至心肌梗死的发生，是临床麻醉研究的重点内容之一。有心肌缺血背景的手术病人存在较大的麻醉危险，即使经过充分术前准备的病人，仍有13.2%的几率出现心梗或严重的心律失常。采用药物增强心肌对缺血的耐受力具有重要意义。环磷酸腺苷具有保护心肌细胞、增强心肌收缩力、增加心输出量的作用，常用于纠正难治性的心力衰竭、充血性心力衰竭等。其作用与直接扩张冠状动脉从而减轻心肌缺血有关。本研究旨在探讨环磷酸腺苷葡胺(McAMP)在非心脏手术时对心肌缺血和(或)再灌注损伤的心肌保护作用。

　　Myocardial Protection of Megluming Cyclic Adenylate during Noncardiac Surgery in Patients with Coronary Artery Disease

　　Ma Huilan, Geng Zhilong, Li Tao, Ma Long, Wang Gongxiao, Tang Yi

　　Department of Anesthesiology, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Region, PLA, Lanzhou 730050, China

　　Abstract： ObjectiveTo investigate the myocardial protection of megluming cyclic adenylate (McAMP) during non-cardiac surgery in the patients with coronary artery disease. MethodsNinty patients scheduled for elective abdominal operations were randomly allocated into Group A, B and C. In Group A (n=30), 2 mg/kg of McAMP was infused 20 minutes earlier before induction of anesthesia. In Group B (n=30), 20 mg of McAMP was infused 10 minutes earlier before induction of anesthesia, and 2mg/kg of McAMP was continuously infused during operation. In Group C (n=30), 100 ml of isotonic saline solution was continuously infused during operation. Arterial blood samples were collected immediately before induction of anesthesia, and 8 and 24 hours after operation. Some parameters, such as creatine kinase (CK)MB, tumor necrosis factor (TNF)α, interleukin (IL)6, superoxide dismutase (SOD) and malondialdehyde (MDA), were measured. ResultsThe levels of CKMB, TNFα, IL6 and MDA increased in all the three groups, and the activity of SOD decreased in all the three groups (P<0.05), but there was significant difference in fluctuation between Group A or B and Group C (P<0.05). ConclusionMcAMP can protect cardiac muscle during noncardiac surgery in the patients with coronary artery disease.

　　Key words： megluming cyclic adenylate; coronary artery disease; noncardiac surgery

　　如何减少心肌缺血患者在围术期出现急性心肌缺血甚至心肌梗死的发生，是临床麻醉研究的重点内容之一。有心肌缺血背景的手术病人存在较大的麻醉危险，即使经过充分术前准备的病人，仍有13.2%的几率出现心梗或严重的心律失常。采用药物增强心肌对缺血的耐受力具有重要意义。环磷酸腺苷具有保护心肌细胞、增强心肌收缩力、增加心输出量的作用，常用于纠正难治性的心力衰竭、充血性心力衰竭等。其作用与直接扩张冠状动脉从而减轻心肌缺血有关。本研究旨在探讨环磷酸腺苷葡胺(McAMP)在非心脏手术时对心肌缺血和(或)再灌注损伤的心肌保护作用。

　　1资料与方法

　　1.1病例选择与分组选择

　　择期行上腹部手术的冠心病患者90例，年龄40~68岁， 平均年龄(54±14)岁，平均体重(62.27±9.64)kg。术前有明确的心肌缺血病史，或24 h 动态心电图提示有明确ST段下移的患者。排除同时患有扩张性心肌病、风湿性心脏病、3个月内发生过心肌梗死的病人。经过内科治疗后术前心电图、肝肾功能及血常规基本正常。90例患者术前诊断为胃癌67例，贲门癌23例，其中62例施行全胃切除手术，28例施行胃大部分切除术，手术时间平均(158±32)min。采用双盲法试验随即分为A、B、C三组。每组30例，A组：麻醉诱导前20 min 环磷腺酸苷葡胺McAMP(批号0407114，徐州万邦生化制药有限公司)2 mg/kg 加入50 ml 生理盐液中静滴; B组：麻醉诱导前10 min 环磷腺苷葡胺静注20 mg，随后2 mg/kg 加入100 ml 生理盐液中持续缓慢静滴至术毕;C组：麻醉诱导前10 min 静注等量的生理盐液，然后100 ml 生理盐液持续静滴。

　　1.2术前准备

　　禁食8~10 h，禁饮4~6 h，术前晚口服地西泮5.0~7.5 mg。吗啡5~10 mg、阿托品0.5 mg 或东莨菪碱0.3 mg 术前0.5 h 肌注。已经使用的扩血管药及相关的改善心血管药用至手术日，术前3 d 停用抗凝血药，包括阿司匹林等。

　　1.3麻醉方法

　　全组患者均采用气管插管静吸复合麻醉，麻醉诱导静脉注射咪达唑仑0.04~0.06 mg/kg、依托咪酯0.2~0.3 mg/kg、芬太尼2~4 μg/kg 、维库溴胺 0.1 mg/kg 后行气管插管控制呼吸(DatexOhmeda，Aestira/5)：潮气量8~10 ml/kg，频率10~15/min，吸呼比1：2 ，氧流量为1 L/min，维持呼气末CO2分压(PETCO2)35~40 mmHg。术中间断静脉注射芬太尼(总量8~10 μg/kg)、维库溴胺，持续吸入异氟烷维持麻醉，术中维持适当的麻醉深度，保持脑电双频谱指数(BIS)在40~60。通过CVP监测维持较稳定的血容量，术毕前20 min 停止吸入异氟烷，自然清醒。拔管指征：呼唤能应，睁眼，吞咽反射活跃，吸空气SpO2在90%以上。全组病例中有19例术后清醒自感咽部有不适，未发现声音嘶哑、声带损伤等与麻醉相关的并发症。临床军医杂志第36卷

　　14监测和观察项目

　　1.4.1术中监测HR、ECG、SpO2、ABP、CVP、PEtCO2、 BIS，监护仪为：DatexOhmeda S/5型 ，对Ⅱ、V5导联ST段分析，在诱导前、诱导插管后1、5 min、手术1、2 h 和术毕8个时点记录ST段下移水平，记录MAP、HR并计算心率收缩压乘积(RPP)。

　　1.4.2抽取患者4 ml 静脉血，2 000 r/min 室温下离心10 min，分离出血清分为两份，一份用于检测血清心肌酶指标：肌酸磷酸肌酶同工酶(CKMB)。另一份保存在-20 ℃ 冰箱中，1周内测肿瘤坏死因子(TNFα)、白介素6(IL6)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)。试剂盒由北京北免东雅生物技术研究所提供。采血时相点：麻醉诱导前(T1)、术后8 h(T2)、术后24 h(T3)。

　　1. 5统计学方法

　　所有计量数据均以均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS12.0统计软件进行数据处理，组间比较采用成组t检验，组内比较采用双因素方差分析，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为有统计学意义。

　　2结果

　　A、B、C三组 与T1相比CKMB、TNF、IL6、MDA血浆浓度均有显著增高(P<0.05)，血浆SOD 浓度有显著降低，A、B组与C组相比降低幅度具有显著统计学差异(P<0.05)。除CKMB在术后24 h 时的血浆浓度在A、B两组之间无显著性差异外，其余各项指标结果 A、B组与C组相比增高幅度具有统计学差异(P<0.05)。详见表1。在A、B两组与C组相比诱导前、诱导插管后1、5 min、手术1 、2 h、术毕ST下移水平的持续时间和幅度均减少，但A、B两组之间无统计学差异。心率收缩压乘积(RPP)A组中有5例术中超过15 000，B组有4例术中超过15 000，余均维持在12 000左右，A、B两组之间无显著差异，C组中有9例RPP值超过15 000，与A、B两组相比具有统计学差异(P<0.05)。表1三组患者围术期血浆CKMB 、IL6、TNFα、SOD、MAD的变化(略)

　　3讨论

　　有冠心病心肌缺血病史的患者行上腹部手术，因麻醉诱导、应激反应、术中脏器牵拉反应、出血等常引起血流动力学波动，加重心肌缺血诱发心功能不全。TNFα、IL6是早期的促炎性细胞因子，可以启动炎症的级联反应，诱发中性粒细胞呼吸爆发，从而导致释放氧自由基和蛋白酶等毒性物质，在手术、麻醉、创伤、心脏疾患等情况下与血流动力学紊乱、免疫防御、超常代谢、组织损伤和心肌缺血再灌注损伤等因素有关[1,5]。 TNFα、IL6、C反应蛋白与手术刺激的程度、心功能不全正相关与病程相平行，可引起全身血管内皮细胞广泛的炎性反应，使血管通透性增高;与脂质介质、氧自由基及补体裂解产物密切相关，最终导致微血栓形成而引起器官损害，甚至多系统器官损伤 [1,3]。 本研究中两组血浆TNFα、IL6浓度有升高改变， McAMP组各时点血浆TNFα浓度较对照组降低，表明McAMP可降低手术创伤、应激、心肌缺血加重诱发的促炎性细胞因子的过度生成。在心肌缺血缺氧状态下，由于体内氧自由基清除系统中防御性酶类如：超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等合成障碍，导致氧自由基在体内浓度进一步增高[3]。Paradies等[6]研究发现缺血再灌注后的心肌线粒体膜成分明确改变心磷脂显著减少(下降达50%)并与MDA产生相关，测试MDA含量常反映机体脂质过氧化程度，间接反映细胞损伤程度。SOD对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用，此酶能清除保护细胞免受损伤。本研究结果显示：SOD活性下降，MDA浓度增高，给予McAMP预处理及治疗的患者SOD下降幅度较对照组轻，血浆MDA含量水平较低。氧自由基参与了心功能不全的形成、发展的病理过程，破坏了心脏机械做功的结构基础及心肌兴奋-收缩偶联，同时因膜损伤及肌质网Ca2+ATP酶活性下降，胞浆Ca2+浓度不断上升，导致肌原纤维挛缩、细胞肿胀，使心肌细胞顺应性下降，心脏的舒缩功能受到损害。血清CKMB活性是反映心肌损伤的重要指标[7]。本研究显示术前给予环磷酸腺苷葡胺预处理的患者血清CKMB变化幅度明显低于对照组的病人，表明术中应用McAMP可抑制手术创伤、应激反应、心肌缺血等诱导心肌CKMB 激活，降低术后心肌缺血损伤，McAMP的心肌保护作用可能通过上述的抗炎和抗氧化机制而实现。McAMP是cAMP与葡甲胺结合而形成的化合物，具有较强的亲脂和亲水性，易透过细胞膜，使细胞内cAMP浓度增加[3~4]。cAMP是参与机体内物质代谢、调节细胞理化和生物学功能的重要物质，是细胞的跨膜信号传递的重要组成成分之一。研究发现环磷酸腺苷葡胺可促进Ca2+内流，提高心肌内Ca2+浓度，降低平滑肌结合Ca2+的能力，从而产生正性肌力作用和扩张周围血管作用，产生强心和降低心脏前后负荷效应，同时降低冠脉阻力，增加心肌氧供，改善心肌细胞代谢，具有明显的心肌保护作用，增强心肌收缩力、增加心排血量等作用[3]。Kudej等[2]研究发现环磷酸腺苷能直接扩张猪的冠状动脉，减轻心肌缺血。Wang等[4]发现环磷酸腺苷治疗可以降低早期白细胞浸润和减少超氧化物的产生,并可以刺激一氧化氮(NO)的生成 。 我们已有研究提示注射用McAMP可明显降低心肌缺血/再灌注血清中脂质过氧化物浓度， 提高SOD活性， 减轻细胞内Ca2+超载， 具有抗缺血、 缺氧、 清除氧自由基、 保护心肌细胞功能的作用。 本组结果提示： McAMP对冠心病心肌缺血患者行非心脏手术时具有明显的心肌保护作用，且McAMP先给予预处理量后，再持续静脉滴注的方法优于单次静脉输注。但更合理的临床应用方法有待进一步研究。

　　1.1病例选择与分组选择

　　择期行上腹部手术的冠心病患者90例，年龄40~68岁， 平均年龄(54±14)岁，平均体重(62.27±9.64)kg。术前有明确的心肌缺血病史，或24 h 动态心电图提示有明确ST段下移的患者。排除同时患有扩张性心肌病、风湿性心脏病、3个月内发生过心肌梗死的病人。经过内科治疗后术前心电图、肝肾功能及血常规基本正常。90例患者术前诊断为胃癌67例，贲门癌23例，其中62例施行全胃切除手术，28例施行胃大部分切除术，手术时间平均(158±32)min。采用双盲法试验随即分为A、B、C三组。每组30例，A组：麻醉诱导前20 min 环磷腺酸苷葡胺McAMP(批号0407114，徐州万邦生化制药有限公司)2 mg/kg 加入50 ml 生理盐液中静滴; B组：麻醉诱导前10 min 环磷腺苷葡胺静注20 mg，随后2 mg/kg 加入100 ml 生理盐液中持续缓慢静滴至术毕;C组：麻醉诱导前10 min 静注等量的生理盐液，然后100 ml 生理盐液持续静滴。

　　1.2术前准备

　　禁食8~10 h，禁饮4~6 h，术前晚口服地西泮5.0~7.5 mg。吗啡5~10 mg、阿托品0.5 mg 或东莨菪碱0.3 mg 术前0.5 h 肌注。已经使用的扩血管药及相关的改善心血管药用至手术日，术前3 d 停用抗凝血药，包括阿司匹林等。

　　1.3麻醉方法

　　全组患者均采用气管插管静吸复合麻醉，麻醉诱导静脉注射咪达唑仑0.04~0.06 mg/kg、依托咪酯0.2~0.3 mg/kg、芬太尼2~4 μg/kg 、维库溴胺 0.1 mg/kg 后行气管插管控制呼吸(DatexOhmeda，Aestira/5)：潮气量8~10 ml/kg，频率10~15/min，吸呼比1：2 ，氧流量为1 L/min，维持呼气末CO2分压(PETCO2)35~40 mmHg。术中间断静脉注射芬太尼(总量8~10 μg/kg)、维库溴胺，持续吸入异氟烷维持麻醉，术中维持适当的麻醉深度，保持脑电双频谱指数(BIS)在40~60。通过CVP监测维持较稳定的血容量，术毕前20 min 停止吸入异氟烷，自然清醒。拔管指征：呼唤能应，睁眼，吞咽反射活跃，吸空气SpO2在90%以上。全组病例中有19例术后清醒自感咽部有不适，未发现声音嘶哑、声带损伤等与麻醉相关的并发症。临床军医杂志第36卷

　　14监测和观察项目

　　1.4.1术中监测HR、ECG、SpO2、ABP、CVP、PEtCO2、 BIS，监护仪为：DatexOhmeda S/5型 ，对Ⅱ、V5导联ST段分析，在诱导前、诱导插管后1、5 min、手术1、2 h 和术毕8个时点记录ST段下移水平，记录MAP、HR并计算心率收缩压乘积(RPP)。

　　1.4.2抽取患者4 ml 静脉血，2 000 r/min 室温下离心10 min，分离出血清分为两份，一份用于检测血清心肌酶指标：肌酸磷酸肌酶同工酶(CKMB)。另一份保存在-20 ℃ 冰箱中，1周内测肿瘤坏死因子(TNFα)、白介素6(IL6)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)。试剂盒由北京北免东雅生物技术研究所提供。采血时相点：麻醉诱导前(T1)、术后8 h(T2)、术后24 h(T3)。

　　1. 5统计学方法

　　所有计量数据均以均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS12.0统计软件进行数据处理，组间比较采用成组t检验，组内比较采用双因素方差分析，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为有统计学意义。

　　2结果

　　A、B、C三组 与T1相比CKMB、TNF、IL6、MDA血浆浓度均有显著增高(P<0.05)，血浆SOD 浓度有显著降低，A、B组与C组相比降低幅度具有显著统计学差异(P<0.05)。除CKMB在术后24 h 时的血浆浓度在A、B两组之间无显著性差异外，其余各项指标结果 A、B组与C组相比增高幅度具有统计学差异(P<0.05)。详见表1。在A、B两组与C组相比诱导前、诱导插管后1、5 min、手术1 、2 h、术毕ST下移水平的持续时间和幅度均减少，但A、B两组之间无统计学差异。心率收缩压乘积(RPP)A组中有5例术中超过15 000，B组有4例术中超过15 000，余均维持在12 000左右，A、B两组之间无显著差异，C组中有9例RPP值超过15 000，与A、B两组相比具有统计学差异(P<0.05)。表1三组患者围术期血浆CKMB 、IL6、TNFα、SOD、MAD的变化(略)

　　3讨论

　　有冠心病心肌缺血病史的患者行上腹部手术，因麻醉诱导、应激反应、术中脏器牵拉反应、出血等常引起血流动力学波动，加重心肌缺血诱发心功能不全。TNFα、IL6是早期的促炎性细胞因子，可以启动炎症的级联反应，诱发中性粒细胞呼吸爆发，从而导致释放氧自由基和蛋白酶等毒性物质，在手术、麻醉、创伤、心脏疾患等情况下与血流动力学紊乱、免疫防御、超常代谢、组织损伤和心肌缺血再灌注损伤等因素有关[1,5]。 TNFα、IL6、C反应蛋白与手术刺激的程度、心功能不全正相关与病程相平行，可引起全身血管内皮细胞广泛的炎性反应，使血管通透性增高;与脂质介质、氧自由基及补体裂解产物密切相关，最终导致微血栓形成而引起器官损害，甚至多系统器官损伤 [1,3]。 本研究中两组血浆TNFα、IL6浓度有升高改变， McAMP组各时点血浆TNFα浓度较对照组降低，表明McAMP可降低手术创伤、应激、心肌缺血加重诱发的促炎性细胞因子的过度生成。在心肌缺血缺氧状态下，由于体内氧自由基清除系统中防御性酶类如：超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等合成障碍，导致氧自由基在体内浓度进一步增高[3]。Paradies等[6]研究发现缺血再灌注后的心肌线粒体膜成分明确改变心磷脂显著减少(下降达50%)并与MDA产生相关，测试MDA含量常反映机体脂质过氧化程度，间接反映细胞损伤程度。SOD对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用，此酶能清除保护细胞免受损伤。本研究结果显示：SOD活性下降，MDA浓度增高，给予McAMP预处理及治疗的患者SOD下降幅度较对照组轻，血浆MDA含量水平较低。氧自由基参与了心功能不全的形成、发展的病理过程，破坏了心脏机械做功的结构基础及心肌兴奋-收缩偶联，同时因膜损伤及肌质网Ca2+ATP酶活性下降，胞浆Ca2+浓度不断上升，导致肌原纤维挛缩、细胞肿胀，使心肌细胞顺应性下降，心脏的舒缩功能受到损害。血清CKMB活性是反映心肌损伤的重要指标[7]。本研究显示术前给予环磷酸腺苷葡胺预处理的患者血清CKMB变化幅度明显低于对照组的病人，表明术中应用McAMP可抑制手术创伤、应激反应、心肌缺血等诱导心肌CKMB 激活，降低术后心肌缺血损伤，McAMP的心肌保护作用可能通过上述的抗炎和抗氧化机制而实现。McAMP是cAMP与葡甲胺结合而形成的化合物，具有较强的亲脂和亲水性，易透过细胞膜，使细胞内cAMP浓度增加[3~4]。cAMP是参与机体内物质代谢、调节细胞理化和生物学功能的重要物质，是细胞的跨膜信号传递的重要组成成分之一。研究发现环磷酸腺苷葡胺可促进Ca2+内流，提高心肌内Ca2+浓度，降低平滑肌结合Ca2+的能力，从而产生正性肌力作用和扩张周围血管作用，产生强心和降低心脏前后负荷效应，同时降低冠脉阻力，增加心肌氧供，改善心肌细胞代谢，具有明显的心肌保护作用，增强心肌收缩力、增加心排血量等作用[3]。Kudej等[2]研究发现环磷酸腺苷能直接扩张猪的冠状动脉，减轻心肌缺血。Wang等[4]发现环磷酸腺苷治疗可以降低早期白细胞浸润和减少超氧化物的产生,并可以刺激一氧化氮(NO)的生成 。 我们已有研究提示注射用McAMP可明显降低心肌缺血/再灌注血清中脂质过氧化物浓度， 提高SOD活性， 减轻细胞内Ca2+超载， 具有抗缺血、 缺氧、 清除氧自由基、 保护心肌细胞功能的作用。 本组结果提示： McAMP对冠心病心肌缺血患者行非心脏手术时具有明显的心肌保护作用，且McAMP先给予预处理量后，再持续静脉滴注的方法优于单次静脉输注。但更合理的临床应用方法有待进一步研究。

　　【参考文献】

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　　[2]Kudej RK,Zhang XP,Ghaleh B,et al.Enhanced campinduced nitric oxidedependent coronary dilation during myocardial stunning in conscious pigs[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2000,279: 2967-2974.

　　[3]张小霓，翁钦永.葡甲胺环腺苷酸用于危重心脏直视手术围术期的临床研究[J].中国新药杂志,2001,10:444-447.

　　[4]Wang CY,Aronson I,Takuma S,et al.cAMP pulse during preservation inhibits the late development of cardiac isograft and allograft vasculopathy[J].Cir Res,2000,86:982.

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