异丙嗪对曲马多镇痛作用的影响
发表时间：2010-08-24 浏览次数：422次
作者：倪坤，朱丽娇，赵翠梅，许永浩，武静茹 作者单位：1.徐州医学院麻醉学院，江苏徐州;2.徐州医学院麻醉生理学教研室
【摘要】 目的 观察异丙嗪对曲马多镇痛作用的影响，为临床联合用药提供实验依据。方法 用热板法和扭体法分别观察异丙嗪对曲马多镇痛作用的影响。结果 异丙嗪、曲马多联合应用组较曲马多单独应用组，小鼠的痛阈明显提高(P<0.01)、扭体次数明显减少(P<0.01)。结论 异丙嗪能够增强曲马多的镇痛作用。
【关键词】 异丙嗪;曲马多;镇痛
曲马多(tramadol，Tr)为临床常用的中枢性镇痛药，其镇痛作用强、副作用少，长期应用既无镇痛效果的降低，也无用量的显著增加[1]。异丙嗪(promethazine，Prom)是临床上常用的吩噻嗪类抗组胺药，有抗过敏、抗胆碱作用及中枢抑制作用，能增强麻醉药、催眠药、镇痛药和局麻药的作用。有报道称，异丙嗪与镇痛药哌替啶联用既能消除患者紧张、焦虑的情绪，又可提高哌替啶的镇痛效果[2]。但是哌替啶治疗量时即可引起恶心、呕吐以及体位性低血压、呼吸抑制等[3]。曲马多镇痛效力与哌替啶相当，但副作用较哌替啶轻，对呼吸、循环、胃肠道的影响较弱，甚至无影响。可否将异丙嗪与曲马多联用，以期既能够发挥异丙嗪较强的镇静作用，又能够使曲马多的镇痛作用得以更好的发挥?异丙嗪对曲马多的作用有无影响，目前鲜有报道。本实验拟观察异丙嗪对曲马多镇痛作用的影响。
1 材料和方法
1.1 实验动物 健康雌性小白鼠80只，体重18～22 g，由徐州医学院实验动物中心提供。
1.2 药物及主要仪器 盐酸异丙嗪注射液，购自上海禾丰制药有限公司(批号：000202);盐酸曲马多注射液，购自德国格兰泰有限公司;冰醋酸，购自上海建信化工有限公司试剂厂(批号：XK13-2010942);HH-42型快速恒温显水箱，购自常州国华电器有限公司。
1.3 动物分组及处理 按体重进行随机区组设计，使各组小鼠平均体重比例相似。热板法实验小鼠40只，分成4组：生理盐水组(NS组)、异丙嗪组(Prom组)、曲马多组(Tr组)、异丙嗪+曲马多组(Prom+Tr组)，每组均为10只。
扭体法实验动物分组与热板法实验相同。
各试剂采用剂量及腹腔注射容积分别为：生理盐水、异丙嗪(5 mg/kg)、曲马多(10 mg/kg)均按0.1 ml/10 g给予，冰醋酸(0.6%)注射容积为0.2 ml/10 g。
1.4 实验方法 热板法实验和扭体法实验的给药途径均为腹腔注射。热板法实验记录各组小鼠的基础痛阈和给药后10、20、30、40 min时的舔后足时间;扭体法实验记录各组小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸溶液后15 min内的扭体次数。
1.4.1 热板法 恒温显水箱(55.0±0.5)℃，各组小鼠用药前测痛2次，每次间隔10 min，取其平均值为基础痛阈(从小鼠放入到舔后足的时间作为该鼠的痛阈值，剔除痛阈大于30 s或小于5 s的小鼠)。NS组、Prom组在分别注射生理盐水和异丙嗪后第10 min测痛;Tr组在实验计时开始5 min时注射曲马多，注射曲马多后第5 min测痛;Prom+Tr组先注射异丙嗪，5 min后注射曲马多，并于注射曲马多后第5 min测痛。以后均每隔10 min测痛1次，共测4次。
1.4.2 扭体法 NS组、Prom组分别在注射生理盐水和异丙嗪后第10 min注射冰醋酸致痛;Tr组在计时开始5 min时注射曲马多，注射曲马多后第5 min注射冰醋酸致痛;Prom+Tr组先注射异丙嗪，5 min后注射曲马多，再过5 min注射冰醋酸致痛。记录致痛后15 min内各组小鼠的扭体次数。
1.5 统计学处理 所有数据均采用±s表示，用SPSS 11.5软件进行统计学处理，组内比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析及q检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
与NS组比较：Prom组小鼠痛阈及扭体次数变化不明显;Tr组小鼠痛阈提高(P<0.05)、扭体次数减少(P<0.01);Prom+Tr组小鼠痛阈提高(P<0.01)、扭体次数减少(P<0.01)程度更加明显。见表1、2。表1 异丙嗪对曲马多镇痛作用的影响(热板法) 表2 异丙嗪对曲马多镇痛作用的影响(扭体法)比较：△P<0.05，△△P<0.01
3 讨 论
本实验结果提示：在热板法和扭体法的小鼠模型上，异丙嗪均能够增强曲马多的镇痛作用。
曲马多为一种中枢性镇痛药，结构与阿片类衍生物相似，它具有激动μ受体、抑制单胺类神经递质(5-羟色胺和肾上腺素)在脊髓突触间的再摄取、加强疼痛下行抑制通路等作用机制。而这些作用机制在发挥镇痛作用时能够相互协同，从而产生良好的镇痛效果[4]。有研究表明，曲马多的镇痛作用也可能与其阻断L-型钙通道、抑制钙内流、降低胞内钙，从而减少某些神经递质的释放有关[5]。异丙嗪具有抗组胺、抗胆碱及中枢抑制作用，其作用于边缘系统、网状结构和下丘脑，通过阻断边缘系统的多巴胺受体而产生较强的镇静作用，并可增强中枢抑制药的作用[6]。可见异丙嗪与曲马多在对中枢神经系统的影响中存在一定的协同作用。
有报道称异丙嗪有局麻作用[7]，本实验中Prom组于40 min时点的痛阈升高(P<0.05)，这或许可间接作为其增强曲马多镇痛作用的原因之一。另外，NS组40 min时点痛阈增高，可能为实验数据记录误差或样本量较少所致，抑或与小鼠的耐受有所提高有关。
实验过程中发现，当异丙嗪剂量为10 mg/kg或25 mg/kg时，可使热板法测痛的小鼠在放入恒温显水箱后有躁动的表现，与注药后、放入前较为安静的状态显著不同，且大剂量时此种现象更为明显。这种躁动现象的产生可能与异丙嗪的抗胆碱作用有关[8]，且热刺激为其诱因。
综上所述，异丙嗪与曲马多联合应用，有可能既使异丙嗪的镇静作用得以发挥，又使曲马多的镇痛作用增强。但其确切的作用机制及合适的剂量还不明确，值得进一步深入研究，以便为临床的合理使用提供实验依据。
【参考文献】
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