羟丁酸钠对布比卡因心脏毒性的影响

　　作者：王茹，赵娟，李丹，张洋，戴体俊 作者单位：1.徐州医学院麻醉学院2006级2班，江苏徐州221002;2.徐州医学院临床学院2006级3班;3.徐州医学院麻醉生理学教研室;4.徐州医学院麻醉药理学教研室

　　【摘要】目的 探讨羟丁酸钠对蟾蜍布比卡因心肌动作电位和心率的影响。方法 将30只蟾蜍随机分为3组：布比卡因组(B组),羟丁酸钠组(S组)，布比卡因+羟丁酸钠组(BS组)，每组10只，分别观察每组用药前后心肌动作电位和心率。结果 与B组相比，用药后BS组心肌动作电位时程缩短(P<0.01)，除极速度增大(P<0.05)，心率增快(P<0.01) 。结论 羟丁酸钠对布比卡因的心脏毒性有一定的拮抗作用。

　　【关键词】 心脏毒性;羟丁酸钠;布比卡因

　　布比卡因(bupivacaine，B)在临床上应用广泛，常用量对心血管功能无明显影响，用量偏大时可致血压下降、脉搏缓慢，一旦发生心脏骤停，复苏困难[1-2]。羟丁酸钠(sodium oxybate，S)为非巴比妥类静脉麻醉药, 该药虽可控性稍差, 但价廉且无明显毒性，对心血管系统有轻微的兴奋作用[3]。本实验通过观察羟丁酸钠复合布比卡因对蟾蜍心肌动作电位和心电图的影响，探讨两药合用时对心脏的相互作用，为临床用药提供指导。

　　1 材料和方法

　　1.1 实验动物和分组

　　清洁健康蟾蜍，体重55～65 g，由徐州医学院实验动物中心提供。随机分为3组：布比卡因组(B组),羟丁酸钠组(S组)，布比卡因+羟丁酸钠组(BS组)，每组10只。

　　1.2 药品

　　按照SOP标准配置任氏液。盐酸布比卡因注射液(5 ml/37.5 mg,山东华鲁制药有限公司，批号：0904011)，羟丁酸钠注射液(上海旭东海普药业有限公司，批号：060301)，均以任氏液稀释至所需浓度。

　　1.3 仪器

　　BL-420生物机能实验系统(成都泰盟科技有限责任公司生产)。

　　1.4 方法

　　1.4.1 制备蟾蜍心脏标本

　　蟾蜍破坏脑脊髓后仰卧固定于蛙板，沿腹部正中剪开皮肤4～5 cm, 用镊子提起剑突，于其下方剪一小口，然后紧贴胸壁剪开胸骨和左右锁骨。用镊子提起心包膜，剪开，暴露心脏。

　　1.4.2 记录心肌动作电位和心率

　　引导电极接触心尖部，另一电极夹于胸部切口左侧皮下，输入BL-420生物机能实验系统记录动作电位。电极夹住右前肢和左右后肢皮肤，同步记录标准Ⅱ导联心电图。B组蟾蜍心脏表面滴加布比卡因0.1 ml,S组蟾蜍心脏表面滴加0.1 ml羟丁酸钠，BS组先滴加0.1 ml布比卡因，1 min后滴加羟丁酸钠0.1 ml。3组分别记录滴加药物前后心肌动作电位和心率，并比较其变化。

　　1.5 统计学处理

　　实验数据以± s表示，数据分析采用SPSS 16.0统计软件，用药后与用药前比较采用配对t检验，各组间比较采用单因素方差分析，P<0.05认为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　与用药前相比，布比卡因组蟾蜍心肌动作电位时程延长，心肌除极速度和心率减慢，表明布比卡因对蟾蜍心脏有明显抑制作用;羟丁酸钠组蟾蜍心肌动作电位时程缩短，心肌除极速度轻度增大，心率明显增快，表明羟丁酸钠对蟾蜍心脏有轻度兴奋作用。合用组用药后心肌动作电位时程小于布比卡因组(P<0.01)，除极速度大于布比卡因组(P<0.05)，心率大于布比卡因组(P<0.01)(表1)，表明羟丁酸钠可以缓解布比卡因对心脏的抑制作用。 表1 各组用药前后对蟾蜍心肌动作电位时程、除极速度和心率的影响(略)

　　3 讨论

　　布比卡因为临床上常用的长效酰胺类局麻药，可以特异性地直接抑制心脏传导系。本实验表明，布比卡因可抑制心肌动作电位最大除极速率(Vmax)。Clarkson 等[4]研究发现，布比卡因能与心肌细胞膜的Na+通道的无活性状态优先结合，以“快进- 慢出”方式阻滞Na+的快速内流，且随刺激频率的增加而增强，从而抑制心肌细胞动作电位最大除极速率(Vmax)的增加。另一方面，布比卡因可延长动作电位时程，平台期最为明显，在蛙心房和豚鼠心室肌细胞的研究中发现，布比卡因能阻滞K+的缓慢外流[5]，这种K+的阻滞能增强布比卡因对Na+内流的阻滞作用。此外也有研究表明，布比卡因也能抑制Ca2+的内流[6]，缩短动作电位时间，但同时存在K+通道阻滞可使动作电位时间延长，因此使Na+通道的失活状态延长。本实验还表明，羟丁酸钠可轻度兴奋心脏，羟丁酸钠复合布比卡因在一定程度上可以减轻布比卡因的心脏毒性，即较单独使用布比卡因时动作电位时程缩短，除极速率加快，心率加快。有文献报道[7-8]羟丁酸钠可以引起低血钾，其机制可能是羟丁酸钠代谢时促使K+进入细胞内。细胞内的K+增多可致静息电位绝对值增大，Na+通道开放的速度增快，除极速度增快，可以缓解布比卡因减慢除极速率的作用。低血钾时，自律细胞对K+的通透性降低，复极时K+外流减少，Na+内流逐渐增多，自律性升高，拮抗布比卡因引起的心率减慢作用;另外，低血钾时心肌细胞Ca2+内流增加，缩短动作电位平台期，还可以使心肌收缩性加强。羟丁酸钠对布比卡因心脏毒性的影响可能有其他机制，有待于进一步研究。

　　羟丁酸钠由于无明显毒性而被用于静脉复合或静吸复合全麻，近年来研究表明羟丁酸钠可以降低局麻药的毒性，对脏器缺血/再灌注损伤有保护作用[9]。本实验表明羟丁酸钠可以拮抗布比卡因对蟾蜍的心脏毒性，另有文献报道羟丁酸钠可以增强心肌对缺氧的耐受力[10]，临床上可以参考适用，至于最佳复合剂量有待于进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1]潘小燕,印洁敏,宋来青，等. 不同剂量肾上腺素对抗布比卡因心脏毒性的比较[J].徐州医学院学报, 2005, 25 (3):224-226.

　　[2]吕安祺,杭燕南. 罗哌卡因与布比卡因心脏毒性研究进展[J].国外医学·麻醉学与复苏分册,1999,20 (4):232 -235.

　　[3]戴体俊.麻醉药理学[M]. 2版.北京:人民卫生出版社,2005：82-83.

　　[4]Clarkson CW, Hondeghem LM. Mechanism for bupivacaine depression of cardiac conduction: fast block of sodium channels during the action potential with slow recovery from block during diastole [J]. Anesthesiology, 1985,62(4):396-405.

　　[5]Castle NA. Bupivacaine inhibits the transient outward K+ current but not the inward rectifier in rat ventricular myocytes [J]. J Pharmacol Exp Ther, 1990,255(3):1038-1046.

　　[6]吴辉, 李立环, 陈雷,等. 罗哌卡因和布比卡因对豚鼠心室肌细胞L-型钙电流的影响[J].中华麻醉学杂志, 2005,25(3):201-204.

　　[7]王权光，刘乐，徐旭仲,等. 脂肪乳剂对布比卡因心脏抑制犬血压、心率和心电图的影响[J]. 温州医学院学报,2009,39(3):220-223.

　　[8]晋芳. γ 羟丁酸钠麻醉后致低血钾1 例[J].中国误诊学杂志,2004,4(7):1153.

　　[9]刘欣,莫坚,曹殿青,等. γ- 羟丁酸钠对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用[J]. 湖北民族学院学报：医学版,2008,25(4):21-23.

　　[10]屈青玲. 西宁地区165 例新生儿手术麻醉体会[J].高原医学杂志,2004,14(3):49-50.