急性缺血性卒中出血性转化预测因素研究进展

作者：王艳国 刘国荣    作者单位：1.包头医学院2006级研究生，内蒙古包头 014060； 2.包头市中心医院神经内科【关键词】  急性缺血性卒中 出血性转化 预测因素 研究进展

1986年Ott BR等［1］提出用“出血性转化（Hemorrhagic Transformation,HT）”一词，HT表示首次脑CT未发现，而再复查脑CT发现的梗死区内、梗死区远隔部位的出血统称为出血性转化。HT是缺血性卒中的常见并发症， HT发生又加重了脑损伤，增加了缺血性脑卒中的治疗难度，如果能找到急性缺血性卒中出血性转化的预测因素，并对其进行干预，无疑能增加溶栓治疗的安全性，因而有必要在急性缺血性卒中治疗前把容易出血的病人筛选出来，以降低出血的风险，这方面的研究近几年来也有了较大发展，现就HT的可能预测因素综述如下，以期对HT预防提供借鉴。

    1  临床方面

    如果能从临床方面得到预测可能出血转化的提示无疑是最为简单的。Demchuk AM等［2］回顾性分析了138例发病3小时内静脉溶栓的病人，研究了包括年龄、基线血糖水平、吸烟情况、NIHSS评分和CT改变，预测溶栓治疗后脑内出血情况，采用多因素Logistic回归分析发现基线的NIHSS评分每增加5分是所有类型溶栓后出血性转化独立预测因素。郭永等［3］前瞻性研究了HT与入院时神经功能缺损评分的关系，结果显示神经功能缺损程度越重，HT发生率越高。目前还没有有效的预测所有类型急性缺血性卒中出血性转化的临床预测因素。

    2  神经影像学方面

    2.1  超声方面  Molina CA等［4］对53例发病6小时内的心源性大脑中动脉区脑栓塞患者进行前瞻性研究，入院时、发病6小时、12小时、24小时、48小时分别进行TCD检查。入院时查脑CT，在48小时内复查脑CT，6小时内自发再通者10例（18.8%），延时（大于6小时）再通者28例（52.8%），发病48小时内脑CT发现出血性转化17例（32%）。做单变量分析时，显示NIHSS大于14分、大脑中动脉近端梗阻、低密度区大于大脑中动脉区的33%、延时再通与出血性转化明显相关。多因素Logistic回归分析显示只有延时再通是心源性脑栓塞患者出血性转化的独立预测因素，表示与再灌注时间有关，缺血持续时间越长，缺血区血管壁破坏越严重，再灌注后越容易出血。

    2.2  SPECT方面  周莉华等［5］研究发现SPECT在急性缺血性脑卒中发病6小时内即可发现血流灌注变化，通过放射显像计算出患侧与对侧相应脑组织的放射性浓聚比值得出的rCBF(regional cerebral blood flow,rCBF),rCBF是指导治疗的良好定量指标，rCBF值越大应给予积极治疗，rCBF值越小有脑出血的危险，所以早期SPECT脑显像检查可用于急性缺血性卒中出血性转化的预测。

    2.3  CT检查  （1）早期缺血征象：1996年Toni D等［6］对150例前循环脑梗死患者发病5小时内行脑CT检查，7天后复查，发现HT(出血性转化) 65例（43%），其中HI（出血性梗死）58例（89%），PH（脑实质出血） 7例（11%），提出了发病早期CT的局灶性低密度表现是HT的独立预测因素，若有此征者，77%的可能会发生HT，若无此征则94%的可能不发生出血性转化。Bozzao L等［7］对36例缺血发病数小时内有幕上病变临床症状和体征的急性心源性脑栓塞患者进行分析，发现早期CT的低密度改变是心源性脑栓塞的HT强有力预测因素。（2）CTA检查：Schwamm LH等［8］对32例接受动脉内再灌注治疗的缺血性卒中患者的治疗前CT血管造影信号与出血性转化关系进行回顾性分析，发现CTA上低衰减程度是动脉再灌注治疗患者出血转化的危险因素，预测灵敏度达60%，特异度为90%，认为仍需要进一步的大样本前瞻性研究。（3）增强CT：Hayman LA等［9］曾于1981年前瞻性研究了20例发病28小时内的急性缺血性卒中患者，在高剂量静脉注射碘造影剂后3小时进行CT扫描，发现7例延时增强CT上有代表血管源性水肿的影像学异常增强表现的患者，4例发生了出血性转化，推测这种影像学特征可能有益于预测出血性转化。

    2.4  MRI检查  （1）增强MRI：1998年Knight等［10］对11例雄性Wistar鼠大脑中动脉闭塞模型在发病2、3、4小时后采取再灌注治疗，在治疗前后行MRI T1、T2像及扎喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA）检查，发现再灌注后有82%的鼠模型发生实质强化，这发生于肉眼可见的HT之前，提示早期血管内皮缺血损害较脑梗死后HT发生的早，从而得出结论，脑梗死急性期Gd-DTPA强化可能是HT预测指标。Vo KD等［11］对平均发病4.9小时内进行了钆增强MRI检查的22例急性缺血性卒中患者（其中6例接受了溶栓治疗）进行回顾性分析，21例再48小时内复查MRI,13例在1周后再次检查MRI，发现只有责任血管增强的急性缺血性卒中患者点状出血转化率为32%，既有责任血管增强又有责任区脑实质增强的患者都发生了较重的出血转化，因而认为急性缺血性卒中早期MRI的责任区脑实质增强可能是后来发生出血性转化的预测因素。（2）血脑屏障破坏征象：Warach S等［12］对144例急性缺血性卒中患者MRI预测出血转化的指标进行研究，把MRI中液体衰减反转恢复（fluid attenuated inverson recovery,FLAIR)序列作为血脑屏障破坏的标志称作高强急性再灌注标志（hyperintense acute reperfusion marker HARM），再灌注是早期血脑屏障破坏的独立危险因素，HARM与出血转化独立相关，因为可以在3小时左右发现，可能应用于溶栓病人的筛选。（3）表观弥散系数（ADC）：推测ADC值降低可以反映严重病理状态，也可能提示继发的出血或梗死的发展，2000年Tong等［13］在人类研究中描述了缺血状态下，应用ADC图形上的像素分析，区别有继发性HT区和非继发性HT区的可能性，早期测量ADC值对于评定继发性HT可能是有用的。2005年Guang Liang等［14］经雄性Wistar急性卒中动物实验：对照组应用0.9% Nacl溶液，治疗组联合应用重组人组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）及抗血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，发现ADC可在脑梗死发生2小时后预测HT，同时也发现两组48小时内发生HT风险无明显差别。2002年Mazdy等［15］回顾性分析了3小时内脑梗死患者静脉应用rt-PA前行磁共振弥散成像及之后行MRI的病历资料，认为ADC≤550×10-6mm2/s可作为HT的独立预测因素,这有利于临床医生决定3小时时间窗外的脑梗死患者是否应用rt-PA。（4）陈旧性微出血：杨继党等［16］最近研究认为EPI-GRE T2TW1检出的陈旧性微小出血也是溶栓后易发生HT的危险因素及预测因素，故有必要在溶栓前做EPI-GRE T2TW1。虽然MRI检出的陈旧性微出血与HT可能有关，但尚无报道提及预测的灵敏度和特异度，其作用有待于进一步研究确定。

    3  生化指标方面

    一般认为脑梗死时，梗死部位生化异常常早于功能异常，功能异常早于形态学异常，寻找一个更早、更具有实用价值的生化指标是该领域的热点。

    3.1  血浆中细胞纤连蛋白（cellular fibronectin,c-Fn）水平  血浆细胞纤连蛋白水平升高是血管损伤的反应，可能是脑缺血后再出血的危险因素，1999-2001年Mar等［17］前瞻性研究了87例发病6小时内接受rt-PA治疗患者，治疗前取患者血样用Elisa法测定c-Fn水平，36小时内查脑CT发现HT组与未发生HT组及健康对照组相比有增高，且c-Fn浓度越高，HT越严重，因而认为血浆细胞纤连蛋白水平用于溶栓病人的选择提高溶栓治疗的安全性是有价值的。

    3.2  血糖  动物实验显示高血糖可以使梗死面积扩大25倍，出血机会增加5倍，Demchuk AM等［4］研究了血糖水平对HT的影响，回顾性分析了发病3小时内静脉溶栓病人138例，用多因素Logistic回归分析发现基线血糖水平每增加5.5mmol/L是所有类型HT独立预测因素，认为血糖和糖尿病是病人接受溶栓治疗的缺血性卒中患者发生HT预测因素。

    3.3  蛋白尿  蛋白尿是慢性血管内皮损伤的标志，2001-2002年Rodriguez等［18］通过对200例24小时内发生脑梗死患者进行尿样分析后发现，发生HT患者36例，未发生HT患者164例，多因素Logistic回归分析显示发病后第一次尿液分析高蛋白尿是HT独立预测因素。

    3.4  血浆基质金属蛋白酶（Matrix metalloprotein ase, MMPS）  MMPS是存在于哺乳动物体内的一组锌依赖性蛋白酶，在脑梗死后其表达明显增高，尤其是MMP-9，它是一种促炎蛋白酶，可促进水肿和出血的形成，MMP-9水平增高与神经功能缺损程度、大脑中动脉闭塞及梗死体积成正相关。现有说法认为MMP-9水平增高是HT的一个病理过程，但是Hamamn[19]综合分析了关于MMP-9的研究后认为仍存在疑点：MMP-9水平增高仅是HT的一个病理过程，还是促进出血进展的一个因素，MMP-9水平预测HT是否具有特异性尚不能确定。

    4  其他方面

    如早期血压的增高、血小板计数减少、脑栓塞等［20-21］都可能是HT独立预测因素。

    HT是脑梗死的发展的一个自然过程,随着对脑梗死后HT的相关预测因素的更深入研究,将更加有利于脑梗死治疗措施的选择并更好地改善患者的预后状态，减少社会和家庭负担。

    第2期王艳国，等.急性缺血性卒中出血性转化预测因素研究进展

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