瑞芬太尼与氯胺酮合用对小鼠学习记忆的影响

　　作者：宋苏沛1，马蓉蓉1，刘亚君1，蒋亦男1，王欢欢1，戴体俊2 作者单位：(1.徐州医学院麻醉学院2006级5班，江苏徐州221002;2.徐州医学院麻醉药理学教研室，江苏徐州221002)

　　【摘要】 目的 观察瑞芬太尼与氯胺酮合用对小鼠学习记忆的影响。方法 按分层随机区组设计将小鼠分为3组:瑞芬太尼+生理盐水(R) 组、氯胺酮+生理盐水(K) 组、瑞芬太尼+氯胺酮(RK) 组。用跳台实验分别观察小鼠潜伏期和错误次数，以评估药物对小鼠的学习记忆功能的影响。结果 用药后第1天，与RK组相比，R组潜伏期和错误次数均减少(P<0.05)，K组错误次数减少(P<0.05);用药后第2天，与RK组相比，R组和K组的潜伏期和错误次数均减少(P<0.05);用药后第3天，各组间潜伏期和错误次数差异无统计学意义(P>0.05)。结论 瑞芬太尼与氯胺酮合用能增强损害小鼠学习记忆的能力,但不会造成持久的学习记忆能力障碍。

　　【关键词】 瑞芬太尼;氯胺酮;跳台实验;学习记忆

　　The effect of remifentanil combined with ketamine

　　on the learning and memory function in mice

　　SONG Supei1， MA Rongrong1， LIU Yajun1， JIANG Yinan1， WANG Huanhuan1，DAI Tijun2*

　　(1. Class 5, Grade 2006, School of Anesthesiology, Xuzhou Medical College, Xuzhou, Jiangsu 221002, China;

　　2. Department of Anesthetic Pharmacology, Xuzhou Medical College)

　　Abstract:Objective To investigate the effects of the combination of remifentanil with ketamine on the learning and memory in mice.Methods The mice were divided into 3 groups by randomized stratification: remifentanil+NS (R) group, ketamine+NS (K) group and remifentanil+ ketamine (RK) group, Step-down test were conducted to evaluate the effects of combination of remifentanil and ketamine on the latency period and number of errors in terms of learning and memory function.Results Compared with RK group, on day 1, the latency period and the number of errors were curtailed in R group (P<0.05), and the number of errors was curtailed in group K (P<0.05); on day 2, the latency period and the number of errors were curtailed in both group R and group K (P<0.05). However, on the third day no significant differences in the latency period or the number of errors between groups were detected in the step-down test (P>0.05).Conclusion The combination of remifentanil with ketamine aggravates the learning and memory impairment in mice, instead of leading to persistent learning and memory defect.

　　Key words： remifentanil; ketamine; step-down test; learning and memory

　　全麻术中知晓(awareness)是现代麻醉学悬而未决的一大难题，引起麻醉学界的广泛关注。氯胺酮(ketamine， K)为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性阻断药，是临床上复合麻醉常用的惟一具有确切镇痛作用的静脉麻醉药，对呼吸和循环系统影响较轻[1]。瑞芬太尼(remifentanil， R)是一种新型的阿片受体激动剂，具有独特的药代学特性，该药起效快，可通过术中快速调整输注速度以满足术中深度镇痛的需要，且静输即时半衰期始终在4 min以内，因而优于传统的阿片类药[1]。瑞芬太尼与氯胺酮合用对学习记忆有何影响国内外鲜见报道。本实验采用跳台法观察瑞芬太尼和氯胺酮合用对小鼠学习记忆的影响。

　　1 材料和方法

　　1.1 实验动物 昆明种小鼠30只，体重18～22 g，雌雄各半，由徐州医学院实验动物中心提供。实验前2天使小鼠熟悉实验室环境，自由摄食、饮水，每日上午9:00-12:00进行实验。

　　1.2 实验药品 盐酸氯胺酮注射液(江苏恒瑞医药有限公司，批号:041107),盐酸瑞芬太尼(宜昌人福药业有限公司，批号:071005)，均用生理盐水(NS)稀释成所需浓度。

　　1.3 主要仪器 YLS-3T型跳台仪(成都泰盟科技有限公司)。

　　1.4 动物分组及处理 按分层随机区组设计将小鼠分为3组：瑞芬太尼+NS组(R组)、氯胺酮+NS组(K组)、瑞芬太尼+氯胺酮组(RK组)，每组10只，使各组小鼠雌雄比例、平均体重基本相同。训练前3 min，R组和RK组皮下注射瑞芬太尼，剂量为20 μg·kg-1，训练前6 min，K组和RK组腹腔注射氯胺酮，剂量为5 mg·kg-1，NS注射容积为0.1 ml·10 g-1。

　　1.5 跳台实验 首先将小鼠放入反应箱内适应3 min，然后底部铜栅通以0. 05 mA电流，小鼠受到电击即会跳上平台躲避电击，如此训练3 min。用药后第1、2、3天将小鼠再次放在平台上，记录第1次跳下平台的时间(潜伏期)和3 min跳下平台的次数(错误次数)，3 min内未跳下平台的小鼠，错误次数记为0次，潜伏期记为180 s。

　　1.6 统计学处理 计量资料采用±s表示，用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理，多组各组间比较采用单因素方差分析LSD检验，P<0.05认为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　用药后第1天，R组潜伏期和错误次数均少于RK组(P<0.05)，K组错误次数少于RK组(P<0.05);用药后第2天，与RK组相比，R组和K组的潜伏期和错误次数均减少(P<0.05);用药后第3天，各组间潜伏期和错误次数相似(P>0.05)。见表1。表1 瑞芬太尼与氯胺酮合用对小鼠学习记忆的影响与RK组比较：*P<0.05

　　3 讨 论

　　本实验结果提示瑞芬太尼与氯胺酮合用不会对小鼠的学习记忆造成持久的影响。

　　氯胺酮为临床常用静脉麻醉药，具有遗忘作用[3]。NMDA为谷氨酸受体的亚型，王贤裕等[2]研究认为氯胺酮可以使NMDA受体数量下降从而影响学习记忆[2]。此外，氯胺酮还能对胆碱能受体、单胺类受体、阿片受体和γ-氨基丁酸(GABA)受体等多种受体产生不同程度的药理作用，而这些受体对学习记忆的多个环节有着复杂的影响。瑞芬太尼为新型阿片受体激动剂，阿片类药物可通过对Ca2+通道的调控调节谷氨酸的释放，在海马参与学习记忆的形成和保持，诱导突触形态和功能的变化。另外，McGaugh 等[3]认为阿片肽系统在脑杏仁复合体整合，影响其β肾上腺素受体活性，再由杏仁复合体发出纤维投射到其他脑区，接着影响胆碱能系统而影响记忆储存。因此，瑞芬太尼和氯胺酮可能协同作用在谷氨酸受体、阿片受体和乙酰胆碱受体上，从而增强了对小鼠学习记忆能力的抑制作用。

　　瑞芬太尼镇痛作用强，对心血管系统副作用小，临床研究表明，使用瑞芬太尼复合氯胺酮麻醉使患儿苏醒快，氯胺酮用药量明显减少，术中患儿安静，精神症状和体动少，患儿心率平稳，术中波动小[4]，因此两药合用于临床可能是合理的。

　　【参考文献】

　　[1] 戴体俊.麻醉药理学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2005：80-81,45.

　　[2] 王贤裕,田玉科,安珂,等.氯胺酮对术后大鼠海马 NMDAR亚单位蛋白表达的影响[J].华中科技大学学报：医学版,2005,34(3):372-374.

　　[3] McGaugh JL, Cahill L. Interaction of neuromodulatory systems in modulating memory storage[J]. Behav Brain Res.1997,83 (1～2):31-38.

　　[4] 许俊玲,曲茹,王平.瑞芬太尼联合氯胺酮在小儿麻醉中的应用[J].中国实用医药,2008,3(11):93.