纳洛酮、氟马西尼及两药合用对羟丁酸钠麻醉小鼠的催醒作用

　　作者：张纯洁1，郁娜1，张敏1， 杨赛帅1，李志刚1，沈明明1，孟晶2* 作者单位：(1. 徐州医学院麻醉学院2006级麻醉3班,江苏徐州221002; 2.徐州医学院麻醉药理学教研室，江苏徐州221002)

　　【摘要】 目的 通过观察氟马西尼、纳洛酮及二者合用对羟丁酸钠麻醉小鼠的催醒作用，研究羟丁酸钠催眠机制与阿片受体，苯二氮艹卓类受体的关系。方法 昆明种小鼠40只分成4组(每组n=10),腹腔注射2.5 g·kg-1羟丁酸钠,待翻正反射消失后1 min,分别腹腔注射生理盐水0.1 ml·10 g-1、纳洛酮2 mg·kg-1、氟马西尼1 mg·kg-1、纳洛酮2 mg·kg-1+氟马西尼1 mg·kg-1,观察小鼠翻正反射消失的持续时间，即睡眠时间(sleeping time, ST)。结果 与生理盐水组相比，纳洛酮和氟马西尼单用组小鼠的睡眠时间有缩短的趋势，但各组之间均无统计学差异(P>0.05)。两药合用组与单独用药组差异亦无统计学意义。结论 羟丁酸钠催眠机制可能与阿片受体、苯二氮艹卓受体关系不大。

　　【关键词】 羟丁酸钠;纳洛酮;氟马西尼;催醒作用

　　Effect of naloxone and flumazenil administered alone and in combinationon analepsia from sodium oxybate-induced anesthesia in miceZHANG Chunjie1, YU Na1, ZHANG Min1, YANG Saishuai1, LI Zhigang1, SHEN Mingming1, MENG Jing2*(1. Class 3 of Anesthesiology, Grade 2006, Xuzhou Medical College, Xuzhou, Jiangsu 221002, China; 2. Teaching andesearch Department of Anesthetic Pharmacology, Xuzhou Medical College)Abstract:Objective To investigate the analeptic effects of flumazenil and naloxone administered alone and in combination on sodium oxybate-induced anesthesia in mice, so as to explore the hypnotic mechanism of sodium oxybate and the relationship between opioid receptors and benzodiazepine receptors.Methods 40 Kunming mice were randomized into 4 groups (n=10 each). Sodium oxybate (2.5 g·kg-1) was intraperitoneally administered in mice. One minute after loss of righting reflex, normal saline (0.1 ml·10 g-1), naloxone (2 mg·kg-1), flumazenil (1 mg·kg-1), and naloxone (2 mg·kg-1) plus flumazenil (1 mg·kg-1) were intraperitoneally injected. The duration of loss of righting reflex or sleeping time (ST) was recorded.Results Compared with the normal saline group, the ST in the naloxone and flumazenil groups was in the tendency of reduction, but there was no statistic difference between groups (P>0.05), nor was there any significant difference between groups of the two drugs used alone and in combination.Conclusion The hypnotic mechanism of sodium oxybate has no relationship with opioid receptors and benzodiazepine receptors.

　　Key words： sodium oxybate; naloxone; flumazenil; analeptic effects

　　羟丁酸钠是一种静脉全麻药，国内常用于静脉复合或静吸复合麻醉，其无明显毒性，对呼吸、循环的影响很小。但是羟丁酸钠催眠维持时间较长，期间可出现锥体外系症状，大剂量注射时会产生显著的呼吸抑制[1],尚无特效催醒药。因此，羟丁酸钠的催眠机制有进一步研究的价值。有文献显示，羟丁酸钠系GABA的中间代谢产物，可能模拟GABA的作用产生催眠作用[1]。氟马西尼是苯二氮艹卓类受体的特异性阻断药[2],纳洛酮是阿片受体的完全竞争性阻断药[1]，两者均是临床理想的全麻催醒药[3]。本实验旨在观察氟马西尼、纳洛酮及两者合用对羟丁酸钠麻醉小鼠的催醒作用,以研究羟丁酸钠催眠机制与阿片受体、苯二氮艹卓类受体的关系。

　　1 材料和方法

　　1.1 实验动物 昆明种小鼠40只,由徐州医学院实验动物中心提供,体重18～30 g,雌雄不拘。

　　1.2 实验药品 氟马西尼注射液由浙江奥托康制药集团生产(批号：070102，规格为5 ml∶0.5 mg)，盐酸纳洛酮注射液由北京凯因生物技术有限公司生产(批号：20071105，规格为1 ml∶0.4 mg)，羟丁酸钠注射液由上海旭东海普药业有限公司(批号：060302，规格为10 ml∶2.5 g)。

　　1.3 实验方法

　　1.3.1 模型制备和分组 按随机区组设计将小鼠分成4组，每组10只。A组为氟马西尼组，B组为纳洛酮组，C组为纳洛酮和氟马西尼合用组，D组为生理盐水对照组。各组小鼠均腹腔注射羟丁酸钠2.5 g·kg-1制作睡眠模型。

　　1.3.2 给药方法 腹腔注射催眠剂量的羟丁酸钠2.5 g·kg-1,待翻正反射消失后1 min,A组小鼠腹腔注射氟马西尼1 mg·kg-1[4],B组腹腔注射纳洛酮2 mg·kg-1[5]，C组腹腔注射纳洛酮2 mg·kg-1后3 min再腹腔注射(不同部位)氟马西尼1 mg·kg-1，D组腹腔注射生理盐水，各组给药容积均为0.1 ml·10 g-1。观察小鼠翻正反射消失的持续时间(睡眠时间, sleeping time, ST)。睡眠时间以240 min为标准，超过240 min以240 min记(在实验期间室温维持在20℃～25℃)。

　　1.4 统计学处理 实验数据用±s表示,各小组之间的比较均采用单因素方差分析和q检验,检验水准:α=0.05。

　　2 结 果

　　从表1可以得出纳洛酮组、氟马西尼组及纳洛酮+氟马西尼组小鼠的睡眠时间与生理盐水组相比有缩短的趋势，但差异无显著性(P>0.05)。表1 不同药物对羟丁酸钠麻醉小鼠ST的影响

　　3 讨 论

　　氟马西尼是苯二氮艹卓类药物的特异性阻断药，无内在活性，能通过血脑屏障，通过竞争性结合苯二氮艹卓受体而拮抗苯二氮艹卓类药的催眠、呼吸抑制及抗惊厥等作用[1]。有文献显示，氟马西尼用于全麻术后可使患者意识尽快恢复，且有确切催醒效果，不影响呼吸和循环功能，对患者生理干扰少，无严重不良反应[5-7]。纳洛酮是阿片受体的特异性阻断药，对阿片样物质和内源性阿片肽有特异性阻断作用，能迅速通过血脑屏障，拮抗内啡肽所介导的中枢抑制作用，促进患者苏醒[3-4]，并能消除阿片类中毒症状，如呼吸抑制等[1]。两者均为临床常用催醒药，且催醒效果确切，同时均为各自受体的特异性阻断药。临床上也有用纳洛酮催醒以羟丁酸钠为主的全麻的病例报告，但从本实验的结果看来，纳洛酮、氟马西尼以及两药合用催醒羟丁酸钠麻醉小鼠的ST较生理盐水组并没有显著差异，但却有缩短趋势。这说明纳洛酮和氟马西尼可能只单纯体现了两者一定的拮抗中枢抑制的作用，而可能没有确切地特异性拮抗阿片受体和苯二氮艹卓受体，推测羟丁酸钠的催眠机制涉及阿片受体和苯氮艹卓受体的可能性不大。另外纳洛酮和氟马西尼的合用组较两药单独用药亦没有显著缩短，反而有增加的趋势。这可能与治疗和预防用药对于催醒实验影响不同有关。以往有文献显示：氟马西尼对巴比妥类和羟丁酸钠引起的中枢抑制作用无效[1]。综上所述，羟丁酸钠的麻醉作用可能与阿片受体和苯二氮艹卓类受体关系不大。当然我们的实验仍存在不足，需要进一步深入研究方可说明问题。

　　【参考文献】

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