时辰对异氟烷催眠ED50和LD50的影响

　　作者：刘传飞1，王振恒1，宋苏沛2，佟飞1，张明阳3，戴体俊4* 作者单位：1. 徐州医学院麻醉学院麻醉学专业2006级2班，江苏徐州221002; 2. 徐州医学院麻醉学院麻醉学专业2006级5班; 3. 徐州医学院研究生学院2008级麻醉学专业，江苏徐州221002;.徐州医学院麻醉药理学教研室，江苏徐州221002)

　　【摘要】 目的 观察不同时辰对小鼠腹腔注射异氟烷催眠半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)的影响。方法 昆明种小鼠90只，雌雄不拘，随机分为ED50组和LD50组，每组再分为3个亚组。分别于8∶00、14∶00和20∶00腹腔注射异氟烷，应用序贯法实验，测定并计算各时间点的催眠ED50和LD50。 结果 异氟烷在14∶00的催眠ED50低于8∶00和20∶00(P<0.05，P<0.01), 8∶00和20∶00的催眠ED50相似(P>0.05);异氟烷各时间点的LD50相似(P>0.05)。结论 异氟烷的催眠ED50具有时辰依赖性。

　　【关键词】 时辰药理学;异氟烷;催眠半数有效量;半数致死量;小鼠

　　The effect of circadian rhythm on isoflurane-induced hypnotic ED50 and LD50LIU Chuanfei1, WANG Zhenheng1, SONG Supei2, TONG Fei1, ZHANG Mingyang3, DAI Tijun4*　(1. Class 2 of Anesthesiology Major, Grade 2006, School of Anesthesiology, Xuzhou Medical College, Xuzhou,Jiangsu 221002, China; 2. Class 5 of Anesthesiology Major, Grade 2006, School of Anesthesiology, Xuzhou MedicalCollege; 3. Anesthesiology Major, Grade 2008, Graduate School, Xuzhou Medical College;4. Department of Anesthetic Pharmacology, Xuzhou Medical College)Abstract:Objective To investigate the effects of circadian rhythm on the median effective dose (ED50) and median lethal dose (LD50) induced by isoflurane.Methods 90 mice were randomized into ED50 group and LD50 group, with each group divided into 3 subgroups. Isoflurane was intraperitoneally injected at 8∶00, 14∶00 and 20∶00, respectively. The hypnotic ED50 and LD50 at different time points were determined by up-down sequential allocation in mice.Results The hypnotic ED50 of isoflurane at 14∶00 was significantly lower than that at 8∶00 and 20∶00 (P<0.05, P<0.01). The hypnotic ED50 of isoflurane at 8∶00 was similar to that at 20∶00 (P>0.05). The values of LD50 at each time point were similar (P>0.05).Conclusion The hypnotic ED50 of isoflurane was circadian-dependent.

　　Key words： chronopharmacology; isoflurane; hypnotic median efective dose; median lethal dose; mice

　　异氟烷(isoflurane)是临床常用的吸入麻醉药，诱导作用迅速、完全，具有很好的镇痛、催眠作用，是吸入全麻药的典型代表药物之一[1]。时辰对药物作用的影响近年来受到广泛关注。临床研究表明，于昼夜不同的时间给予同样剂量的药物，其药效学、药动学具有明显差异[2]。因此，探讨最佳给药时间及给药次数、剂量等，对临床用药极为重要。有资料显示，氯胺酮的催眠作用具有时辰依赖性[3]，利多卡因的局麻作用也具有时辰依赖性[4]。但是时辰对异氟烷催眠半数有效量(催眠ED50)和半数致死量(LD50)的影响鲜有报道。本实验采用腹腔注射方法[5]，观察不同时间单次腹腔注射异氟醚对小鼠的催眠ED50和LD50的影响。

　　1 材料和方法

　　1.1 实验动物 昆明种小鼠90只，清洁级，徐州医学院实验动物中心提供，雌雄兼用，体重(20±3)g。

　　1.2 实验药物 异氟烷为山东鲁南贝特制药有限公司生产(批号：060902)。

　　1.3 动物分组及处理 按分层随机区组设计，将90只小鼠随机分为ED50组和LD50组，每组再分为3个亚组。分别在每日8∶00、14∶00、20∶00进行实验。

　　1.4 方法 采用序贯法[6]进行实验。①以小鼠翻正反射消失10 s为睡眠的判断指标;②以小鼠呼吸、心跳停止为死亡判断指标。按Dixon-Mood法[6]分别计算出各组的ED50 、LD50值及95%可信区间。

　　1.5 统计学处理 两两比较采用t检验[7]，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　异氟烷在14∶00的催眠ED50低于8∶00和20∶00(P<0.05，P<0.01)，8∶00和20∶00的催眠ED50相似(P>0.05);各时辰的LD50相似(P>0.05)。见表1。表1 时辰对异氟烷催眠ED50 和LD50的影响与14∶00组比较：*P<0.05, **P<0.01

　　3 讨 论

　　时辰医学是医学的一个分支学科，其中的时辰治疗学是根据时辰节律来选择最佳的用药时间以达到安全用药的目的。研究结果表明，人体功能存在生物节律性，疾病和症状的发生在昼夜24 h中也是非均匀分布的, 机体对药物的处置和反应呈现一定的时间依赖性[8]。同一种药物，同一种剂量，在同一天中的不同时间给药, 产生的效果不同, 甚至相差数十倍。其原因是择时用药顺应了人体生物节律的变化，充分发挥人体节律的生物学作用,从而有利于疾病的治疗。这对临床合理用药具有指导意义[3]。

　　但有关麻醉药的时辰药理学报道甚少，特别是异氟烷的时辰药理作用目前我们未见到相关报道，因此我们对异氟烷的时辰药理作用进行初步探讨。根据吸入麻醉药的体内过程及我们的研究证实，吸入麻醉药经腹腔注射给药同样能够达到麻醉的作用[5]。鉴于腹腔注射的可行性和方便性，本实验将异氟烷经腹腔注射给药。

　　本实验结果表明：异氟烷的催眠作用在14∶00最强，20∶00最弱。说明异氟烷的催眠作用具有时间依赖性。而时辰对异氟烷LD50 无明显影响。因此，在临床用药时，若按最佳时间来使用药物，14∶00左右应使用较小剂量，20∶00左右应使用较大剂量。

　　考虑到利多卡因、氯胺酮的作用均有时间依赖性，这是否是麻醉药的普遍规律?以及时辰对麻醉药作用影响的机制如何，都值得进一步探讨。

　　【参考文献】

　　1] 戴体俊.吸入麻醉药[M]//戴体俊.麻醉药理学. 北京: 人民卫生出版社, 2007: 66.

　　[2] 解斌,丛亚丽,丁淑芬.用药时间对药物作用的影响[J].中国医刊,2003,38(8):55-57.

　　[3] 刘凤歧，杨锦南，戴体俊，等.时辰对氯胺酮催眠半数有效量的影响[J].实用儿科临床杂志，2005，20(6)：582-583.

　　[4] 胡敦毅，王晖. 时辰对利多卡因碱化液药效影响的实验及临床观察[J]. 医药导报, 2001，20(4): 261-262.

　　[5] 戴体俊,叶妙,傅英. 注射挥发性麻醉药对动物的效应[J]. 临床麻醉学杂志, 1997, 13 (5) : 262 - 263.

　　[6] 孙瑞元.序贯法[M]//孙瑞元. 定量药理学. 北京: 人民卫生出版社, 1987: 204-206.

　　[7] 孙瑞元. LD50的显著性检验[M]//孙瑞元. 定量药理学. 北京: 人民卫生出版社, 1987: 215-216.

　　[8] 杨继章,杨树民.时辰药理学与临床用药决策[J]. 上海医药,2004,25(4):157-160.