他汀类药物防治脑卒中的研究进展

作者：牛慧敏 肖志杰作者单位：中南大学湘雅医学院附属二院（410011） 【关键词】  他汀类药物 脑卒中 多效性　　脑卒中是一组不同病因的急性脑循环障碍迅速导致局限性或弥漫性脑功能缺损的临床综合征。目前已成为人类第二大致死原因，致残率高，疾病负担沉重［１，２］。在中国，每年新发病例约150万～200万，并呈上升趋势，其防治任务紧迫而艰巨。大量研究证实，血浆胆固醇水平升高是冠心病的主要危险因素,而脑卒中与冠心病又有许多共同的危险因素，如高血压、吸烟和糖尿病等，因此血脂异常与脑血管疾病特别是脑卒中的关系越来越引起关注，血脂异常的治疗成为降低脑卒中发病率和再发率的重要组成部分。而他汀类药物的问世为脑卒中的防治带来了新的曙光，不仅可以有效降低脑卒中患者的血脂水平，同时还具有保护脑及血管的多效性作用。早在1976年Endo就发现他汀类药物能强烈抑制3-羟基-3甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA）还原酶活性［3］。这是继阿司匹林和降压药后能够防治心脑血管疾病的重要方法。近来越来越多的证据支持，他汀类药物能降低脑卒中的发生危险。5项大规模的他汀类药物治疗试验［4～8］结果（HPS、 PROSPER、 ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA、PROVE-IT）及目前为止唯一的、卒中二级预防的降脂药物临床试验［9，10］（SPARCL研究）的结果的问世，为临床血脂的研究和脑血管疾病的防治提供了科学依据，使临床医生对他汀类药物在临床中的应用有了新的认识。　　1  他汀类药物是预防脑卒中发生和复发的主要药物　　已经证实，患有动脉粥样硬化，冠心病，高血压，糖尿病的病人服用他汀类药物能明显降低脑卒中发生率。Amarenco等［１1］对他汀类药物预防卒中和颈动脉硬化进行荟萃分析，结果显示他汀药物使脑卒中危险下降21% (OR 0.79 , 95%CI 0.73 -0.85)，并没有增加出血性脑卒中的危险(OR 0.90,95% CI 0.65 to 1.22)，进一步验证他汀类药物对脑卒中的预防作用，不增加出血性脑卒中的发生。从荟萃分析中可知，低密度脂蛋白降低所起的作用占他汀类药物效果的35%～80%,但对于曾经发生过卒中的患者无预防复发的作用。而最近发表的SPARCL研究［9，１0］是第一个前瞻性探讨他汀类药物对脑卒中/TIA二级预防的试验，认为他汀类药物（阿托伐他汀80 mg/d）在无冠心病的缺血性脑血管病/TIA患者中具有预防卒中复发的作用，但还没有他汀类药物能降低没有冠心病的一般人群脑卒中发生危险的作用。他汀类药物在缺血性卒中和TIA预防的中国专家共识（草案）认为：他汀类药物是卒中一级预防和二级预防降脂治疗中的主要药物，他汀类药物预防缺血性卒中获益的趋势与预防冠心病事件获益的趋势一致。　　2  他汀类药物对脑卒中治疗的作用机制  　在英国实施的心脏保护等研究［4］（Heart Protection Study,HPS）证实，他汀类药物能降低冠心病，脑血管病及周围血管患者的脑卒中发生危险，而且不论胆固醇水平是否增高都有效，说明他汀类除降脂作用外，还具有其它多种效应，现将他汀类药物在脑卒中治疗中的可能涉及机制说明如下。　　2.1  抗血栓作用　　目前研究已证实，急性缺血性脑卒中的发生与Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子，凝血酶原-抗凝血酶原Ⅲ复合体等促血栓形成标记物的升高有关。而Bourcier等［１2］研究发现，他汀类药物可以减少人平滑肌细胞和血管内皮细胞PAI-1的合成，增加组织型纤溶酶原激活剂的活性，可能通过调节纤溶平衡，促使斑块破裂时纤溶而减少血栓的形成。血小板有助于动脉粥样硬化和血栓形成，在缺血性脑损伤时，血小板的体积增加，聚集性增强，他汀类可通过增加血管内皮细胞溶解纤维蛋白的活性，降低血小板的活性，起抗血栓的作用。

　　2.2  降压作用         

　舒张压降低2 mmHg可以使脑卒中危险性降低15％，有一项研究提示他汀类药物对没有接受降压治疗的有高胆固醇血症的高血压患者有轻度降低收缩压和舒张压的作用。但是，对LIPID研究数据的仔细分析发现，患者血压在研究过程中有升高，虽然血压仍保持在正常到正常高值的范围。在Pravastatin Pooling Project研究［１3］中血压正常或正常高值患者的总脑卒中相对危险性降低22％（P＝0.01）。

　　2.3  稳定斑块及延缓动脉粥样硬化进程          　　大脑前动脉粥样硬化斑块的形成、破裂及血栓栓塞是导致脑卒中的重要因素，一系列研究表明，他汀类药物可以减轻大动脉（如颈动脉和椎-基底动脉）的粥样硬化程度及稳定斑块，从而阻断脑梗死。其稳定斑块及延缓动脉粥样硬化进程的机制，经研究证实，可增加血管内皮细胞一氧化氮合酶（ENos）的合成，减少超氧自由基和活性氧物质的生成，降低还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化活性，从而抑制LDL氧化合成降低细胞内氧化强度［１4］。同时，在斑块形成中，还通过抑制巨噬细胞的活性，降低血栓形成的强度，提高斑块的稳定性。还可以抑制平滑肌细胞增生，从而达到抗动脉硬化的作用。

　　2.4  改善脑血管舒缩功能          　　血脂异常对小血管病变的产生起重要的作用，而他汀类药物则可以改善脑血管舒缩功能。在腔隙性小动脉病变中，发现氧化型LDL胆固醇和内皮功能存在相互作用。内皮功能对血管舒缩功能非常重要，可在小血管病变中受损。有证据提示是由于血管痉挛所致，与一氧化氮通路障碍有关。他汀类药物作用的多效性，与内皮功能发生相互作用从而调节微动脉（直径＜300 μm）的血管舒缩功能，这一作用在心绞痛病人的冠脉循环中已经显示出来。

　　2.5  神经保护作用          　　Kawashina等［１5］通过研究发现，他汀类药物可减少大脑中动脉阻塞引起的大脑缺血型模型梗死面积，减轻脑卒中相关的症状及降低病死率，并且其作用于胆固醇水平无关。血浆胆固醇正常的小鼠用辛伐他汀或洛伐他汀处理14 d，可明显缩小大脑中动脉线栓闭塞2 h后梗死的体积，平均缩小体积达30%。这与他汀类药物在脑缺血时上调内皮细胞型一氧化氮合成酶，增加血管内皮前期细胞的数量，抗氧化损伤等作用有关。

　　2.6  抗炎作用          　　炎症在大脑发生缺血前后有重要作用。首先，动脉粥样硬化本身就是一种慢性炎症过程，其次，中枢神经系统或外周炎症也是诱发大脑缺血的重要因素；再者,炎症本身可以加重缺血性脑卒中的损伤。他汀类药物作为一种抗炎药物［１6］，其作用机制可能是抑制脑缺血-再灌注损伤中起重要作用的多个炎症反应过程，如降低C反应蛋白，抑制细胞因子的表达，下调粘附分子，从而有效减少白细胞浸润，降低神经功能的损伤程度。          　　综上所述，他汀类药物在脑卒中的防治中具有降脂及降脂外的多种作用，且最近所知的他汀类非降脂作用大多数似乎有益，但他汀类药物在脑卒中的防治中仍存在若干问题。例如，何时开始启动他汀类药物，他汀类药物降低LDL-C的最佳治疗剂量，他汀类药物的使用人群等。目前仅建议在合并脑卒中危险因素的人群中使用他汀类药物。尽管同样也有获益的证据支持，但在正常健康人群中不推荐常规使用他汀类药物预防卒中。而且他汀类对人体新生血管形成的作用尚不明确，使人怀疑他汀类是否会影响癌症的发生。所以仍需警惕某些非降脂作用可能是有害的，仍需进一步探讨和研究。

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