骨形态发生蛋白7对急性肾缺血再灌注损伤的保护作用

　　作者：张瑞花,综述,李著华△,审校　　作者单位：泸州医学院病理生理学教研室，四川 泸州 646000

　　【关键词】 肾脏 缺血再灌注损伤 骨形态发生蛋白 7 保护作用

　　缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)是指各种原因导致脏器或组织严重缺血并在其恢复血液再灌注后组织细胞的功能、代谢和结构出现异常或加重的现象。急性肾缺血再灌注损伤(ARIRI)是许多急性肾脏疾病最主要的病理生理变化，其机制非常复杂，研究表明主要与氧自由基增多、钙超载、细胞凋亡、中性粒细胞及补体系统活化、能量代谢障碍等密切相关。此外，活化的内皮细胞所产生的黏附分子、细胞因子、血小板活化因子、白介素、P选择素和内皮素等在ARIRI中也发挥着重要作用。目前对于急性肾缺血再灌注损伤的防治，报道较多的是中药活血化淤、补中益气疗法。西药的应用相对较少，有报道采用丙泊酚、P选择素单克隆抗体、腺苷和ATP等治疗并已取得一定疗效，但是这些药物大多价格昂贵，且有不同程度的毒副作用。骨形态发生蛋白7(BMP7)是一个重要的肾脏调节因子，在胚胎期肾脏发育，成年肾脏正常生理功能的维持以及修复和再生过程中均发挥着重要作用。近年来研究发现，BMP7不仅对急性肾缺血再灌注损伤具有良好的预防和治疗作用，而且BMP7作为机体内部广泛表达的一个细胞因子，实验证明没有明显的毒副作用[1]，可以安全放心地使用。本文就BMP7对急性肾缺血再灌注损伤的保护作用及机制做一综述。

　　1 生物学特点

　　1.1 BMP7的分子结构 骨形态发生蛋白(bone morphogenetie proteins，BMPs)是1965年于脱矿化骨的骨基质中发现的一种蛋白，因其能诱导骨、软骨形成以及皮下、肌肉等部位异位骨的形成而得名。BMP7，也叫骨形成蛋白1(OP1)，是16种目前已知相关结构和功能的BMPs的一种，属于转化生长因子β(Transforming Growth Factorβ，TGFβ)超家族，该家族分子在羧基端具有7个半胱氨酸残基(C…CXGXC…CC…CXCX))组成的特定区域。人BMP7基因位于第20号染色体上，cDNA全长1293bp，编码由431个氨基酸构成的BMP7前体蛋白，此前体蛋白可分为信号肽、前导肽和成熟肽3部分，其功能部分在成熟肽区，由139个氨基酸组成。BMP7成熟肽形成同源二聚体，在结构上呈“蝴蝶”状紧密折叠，是由二硫键连接的较稳定的蛋白质分子，相对分子量约为36kDa。

　　1.2 BMP7受体及信号传导 BMP前体蛋白经蛋白酶水解后形成活性的二聚体，BMPs二聚体结合位于靶细胞膜上两型不同的丝氨酸/苏氨酸激酶受体一BMP Ⅰ型1和Ⅱ型受体。Ⅱ型受体是结构活性型受体，通过和配体结合发生自身磷酸化而被激活，自身活化的Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体高度保守的GS区的丝/苏氨酸残基从而激活Ⅰ型受体，至此完成BMPs受体的激活，受体复合物形成，所以两型受体均为BMPs信号转导所必需[2]。活化的Ⅰ型受体通过依次磷酸化Smad1、Smad5、Smad8来传递BMP信号(Smad是TGFβ/BMP家族共同的功能信号传感器)。Smad1与Smad4形成异源聚合体移入细胞核，影响BMP通路基因的转录。由于Ⅰ型受体是Ⅱ型受体的下游活化成分，因此Ⅰ型受体决定了信号传递的特异性[3] 。

　　1.3 功能 BMP7参与细胞增殖、分化、凋亡的调节，调控多种组织(如肾、肠、晶状体和骨)的形成和发育，并可调节BMPs其他成员的分泌;促进成骨、软骨细胞分化和诱导体外成骨的能力，根据这一特点临床用于治疗一些难治性骨缺损疾病。新近发现BMP7还与泌尿系统关系密切，可用于治疗动物模型中缺血性肾病、炎性肾病、高转换率肾性骨营养不良和血管钙化等。因此，BMP7具有广泛的功能与应用前景。BMP7在发育中的组织和各器官广泛表达并发挥着作用。

　　2 BMP7与急性肾缺血再灌注损伤的关系

　　2.1 BMP7与肾脏的关系 肾脏是BMP7合成的主要场所，不论是在胚胎还是出生后的发育时期，肾脏都是其主要的表达场所。BMP7缺陷小鼠出生后不久死于肾发育不良;至成年期，BMP7在其他器官的表达明显减退或消失，但仍然高表达于肾脏髓质小管，主要在集合管，BMP7在近段肾小管上皮细胞没有表达。在多个肾脏疾病模型中，肾组织中BMP7的表达明显下降，而给予外源性BMP7后能减轻肾脏损伤的发生和发展[4]。

　　2.2 BMP7在急性肾缺血再灌注损伤中的应用 Almanzar等在大鼠急性肾缺血一再灌注损伤模型中，于再灌注后3、6、12、24h测定肾组织中BMP7 mRNA表达均较正常对照组下降5倍，其中肾髓质下降20倍，而皮质不明显。再灌注后3天BMP7mRNA水平开始回升，至第7天基本完全恢复。Hruska等发现在阻断血流前预防性应用或阻断血流72h内不同时段应用外源性的BMP7均可增加生存率。

　　2.3 BMP7对急性肾缺血再灌注损伤的保护机制

　　2.3.1 抗氧化和抗凋亡作用：BMP7可以抑制脂质过氧化，保护抗氧化酶活力，减少诱导性一氧化氮合酶(iNOS)表达、增强肾小管上皮抗氧化能力，减少氧自由基对肾脏的损伤，直接或间接抑制炎症连锁反应。减轻肾小管上皮细胞的坏死和抑制细胞凋亡，减少程序性细胞死亡。BMP7还可以刺激肾小管上皮细胞扩增，有效地调节近端肾小管细胞生长和分化，从而有利于肾脏的修复和再生。

　　2.3.2 抑制急性肾小管损伤后肿瘤坏死因子α(TNFa)、核因子κB、细胞间粘附分子1的表达，从而减轻肾小管损伤程度。BMP7可下调TNFa诱导肾小管细胞表达白介素6(IL6)、IL1β等炎性细胞因子，单核细胞趋化蛋白1(MCP1)、IL8等趋化因子，进而抑制炎症反应。

　　核因子κB又称为核转录因子，具有和某些基因上启动子区的固定核苷酸序列结合启动基因转录的功能，是许多化学因子如粘附分子家族等基因转录的主要因子，在非激活条件下，核因子κB在大多数细胞类型的胞浆内与其抑制蛋白IκB家族紧密结合而呈无活性状态，可以被许多刺激剂(如缺血、内毒素、病毒、紫外线等)激活，被激活的核因子κB与IκB解离，转入核内与靶基因的KB序列结合，增强该靶基因的转录表达，有研究表明核因子KB在急性肾损伤中高表达并与其他因子一起对急性肾小管损伤的发生及转归起着重要作用。

　　2.3.3 Gould发现BMP7还可减少血管收缩因子内皮素(ET)2的转录及腺苷酸Al受体等血管收缩相关物质基因的表达，增加血管舒张因子血红素氧化酶1(HO1)的转录。从而维持肾血流量、改善肾功能。

　　3 展望

　　BMP7作为维持胚胎期肾脏发育的重要因子，在肾缺血再灌注损伤治疗中有其特殊性和优越性，但其作用机制尚待进一步深入研究，尤其是在缺血/再灌注肾损伤中，BMP7受体Ⅰ和Ⅱ，信号蛋白Smads及TGFβ1的表达情况，不同信号转导的特异性及其干预等均有待进一步深入研究。随着研究的不断深入，相信继EPO、活性维生素D3之后，BMP7将成为治疗肾脏疾病的又一生理激素。

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