硬膜外罗哌卡因和左旋布比卡因运动阻滞效能的比较

作者：孙来保， 刘松， 王卓青， 魏明， 汪卫兵， 黄文起    作者单位：（ 中山大学附属第一医院 麻醉科； 科研科， 广东 广州 ５１００８０ ）

【摘要】  【目的】 在分娩第一产程时测定左旋布比卡因和罗哌卡因的最小运动阻滞浓度（ＥＣ５０）并对其运动阻滞效能进行比较。【方法】 ６０例产妇随机分为两组，每组３０例，在宫口开至２ ～ ５ ｃｍ时行硬膜外穿刺置管注入左旋布比卡因或罗哌卡因溶液１０ ｍＬ。注药前和注药后３０ ｍｉｎ进行Ｂｒｏｍａｇｅ运动评分，运动阻滞的标准为注药后３０ ｍｉｎ任何一侧下肢出现Ｂｒｏｍａｇｅ评分 ＜ ４分。各组产妇硬膜外起始用药浓度均设定０．５％，按照序贯法来调整每组下一例产妇用药的浓度。记录临床效果及不良反应。【结果】 所有产妇均顺利产婴，母婴安全，无明显不良反应。硬膜外罗哌卡因运动阻滞ＥＣ５０为０．６７４％；左旋布比卡因运动阻滞ＥＣ５０为０．５６２％。罗哌卡因运动阻滞的效能为左旋布比卡因的０．８３，９５％的置信区间为０．８０ ～ ０．８７。【结论】 硬膜外罗哌卡因的运动阻滞效能小于左旋布比卡因，仅为左旋布比卡因运动阻滞效能的８３％。

【关键词】  分娩镇痛； 硬膜外； 酰胺类； 药效动力学； 运动阻滞

　　Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｍｏｔｏｒ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ ｏｆ Ｅｐｉｄｕｒａｌ Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ　ａｎｄ Ｌｅｖｏｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ

　　ＳＵＮ Ｌａｉ-ｂａｏ， ＬＩＵ Ｓｏｎｇ， ＷＡＮＧ Ｚｈｏｕ-ｑｉｎｇ， ＷＥＩ Ｍｉｎｇ， ＷＡＮＧ Ｗｅｉ-ｂｉｎｇ， ＨＵＡＮＧ Ｗｅｎ-ｑｉ

　　（ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ， Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＳＵＮ Ｙａｔ-ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００８０， Ｃｈｉｎａ ）

　　Ａｂｓｔｒａｃｔ： 【Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ】 Ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｔｈｅ ｍｏｔｏｒ ｂｌｏｃｋ ｍｉｎｉｍｕｍ ｌｏｃａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ （ＥＣ５０） ｏｆ ｌｅｖｏｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ ａｎｄ ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ， ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｅ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｐｏｔｅｎｃｙ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｄｒｕｇｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｅｐｉｄｕｒａｌ ｓｐａｃｅ．【Ｍｅｔｈｏｄｓ】 Ｓｉｘｔｙ ｐａｒｔｕｒｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ２ ～ ５ ｃｍ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｏ ｒｅｃｅｉｖｅ ｅｉｔｈｅｒ ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ ｏｒ ｌｅｖｏｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ． Ｄｒｕｇｓ ｗｅｒｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａｓ ａ １０ ｍＬ ｅｐｉｄｕｒａｌ ｂｏｌｕｓ （５ ｍＬ／ｍｉｎ）． Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｗｏｍａｎ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ０．５％， Ｕｐ-ｄｏｗｎ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ａｌｌｏｃａｔｉｏｎ ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ： ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｎｅ ｌｅｖｅｌ ｉｆ ｔｈｅ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｗｏｍａｎ ｄｉｄ ｎｏｔ ｒｅｓｐｏｎｄ ａｎｄ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｎｅ ｌｅｖｅｌ ｉｆ ｔｈｅ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｗｏｍａｎ ｄｉｄ ｒｅｓｐｏｎｄ． Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍｏｔｏｒ ｂｌｏｃｋ ｗａｓ ｄｅｆｉｎｅｄ ａｓ ａ Ｂｒｏｍａｇｅ ｓｃｏｒｅ ＜ ４ ｗｉｔｈｉｎ ３０ ｍｉｎ． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｗａｓ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｕｓｉｎｇ ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｐａｉｎ ｓｃｏｒｅｓ， ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｗａｓ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｂｙ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｍａｔｅｒｎａｌ ａｎｄ ｆｅｔａｌ／ｎｅｏｎａｔｅ ｖｉｔａｌ ｓｉｇｎｓ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ． 【Ｒｅｓｕｌｔｓ】 Ｔｈｅ ｍｏｔｏｒ ｂｌｏｃｋ ｍｉｎｉｍｕｍ ｌｏｃａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ （ＥＣ５０） ｏｆ ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ ｗａｓ ０．６７４％ ａｎｄ ｆｏｒ ｌｅｖｏｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ （ＥＣ５０） ｗａｓ ０．５６２％ ｗｉｔｈ ａ ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ／ｌｅｖｏｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ ｐｏｔｅｎｃｙ ｒａｔｉｏ ｏｆ ０．８３ （９５％ ＣＩ， ０．８０～０．８７）． 【Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ】 Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｌｅｓｓ ｐｏｔｅｎｔ ｆｏｒ ｍｏｔｏｒ ｂｌｏｃｋ， ａｔ ８３％ ｔｈａｔ ｏｆ ｌｅｖｏｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ．

　Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ ａｎａｌｇｅｓｉａ； ｅｐｉｄｕｒａｌ； ａｍｉｄｅｓ； ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ； ｍｏｔｏｒ ｂｌｏｃｋ

　　理想的分娩镇痛过程中要求在充分镇痛的同时保持产妇具有一定的运动能力，使其能够积极参与分娩的过程［１］。布比卡因，左旋布比卡因和罗哌卡因等局部麻醉药在一定浓度范围内具有感觉和运动阻滞分离的特性而特别适用于分娩镇痛［２，３］，后两者由于毒性低大有替代布比卡因的趋势［４］。国外关于局部麻醉药在椎管内分娩镇痛中应用的运动阻滞相对效能的研究已有报道［５-８］，但未有关于硬膜外罗哌卡因和左旋布比卡因的运动阻滞相对效能的研究报道。本研究首次在自然分娩第一产程时测定硬膜外左旋布比卡因和罗哌卡因的最小运动阻滞浓度（ＥＣ５０），并比较两种药物运动阻滞的相对效能。

　　１   材料和方法

　　１．１  一般资料 　　６０例单胎足月健康初产妇，ＡＳＡⅠ级，无自然分娩的禁忌症，无硬膜外麻醉的禁忌症，无严重心肺疾病，无肝肾功能不良，无长期服用镇静镇痛药史及进入研究前６ ｈ内没有应用阿片类镇痛药，无其他妊娠合并症，无双下肢活动障碍或肌力减退，无腰段硬膜外麻醉史。要求实行分娩镇痛并签署知情同意书，且经医院伦理委员会批准。按照完全随机化的原则分为两组，每组３０例。

　　１．２  研究方法

　　在产妇有规律宫缩，宫口开大至２ ～ ５ ｃｍ，要求实行分娩镇痛并签署知情同意书后产妇进入分娩室，选取手背浅静脉开放输注乳酸林格氏液２５０ ～ ３００ ｍＬ后，产妇取侧卧位，常规消毒铺巾，用１０ ｍｇ／ｍＬ利多卡因３ ～ ５ ｍＬ于Ｌ２－Ｌ３间隙穿刺，应用阻力消失法确认穿刺针进入硬膜外腔后（推注２ ｍＬ生理盐水无阻力），观察无血及脑脊液流出，向头侧置入硬膜外导管３ ｃｍ并妥善固定。置管成功后产妇改仰卧位，用压力延长管连接微量泵（ＩＶＡＣ Ｐ６０００型微量泵，ＡＬＡＲＩＳ，英国）注入预先配置好的局部麻醉药溶液１０ ｍＬ（根据分组情况推注罗哌卡因或左旋布比卡因，注药前先将压力延长管预充排气），注药时间均为２ ｍｉｎ，注药速度５ ｍＬ／ｍｉｎ。该研究仅进行３０ ｍｉｎ，结束后按常规低浓度的局麻药分娩镇痛，方法为０．１％的罗哌卡因或左旋布比卡因加入芬太尼２．０ ?滋ｇ／ｍＬ，背景剂量：４ ～ ６ ｍＬ／ｈ； 追加ＰＣＡ：３ ～ ６ ｍＬ；锁定时间：１０ ｍｉｎ。

　　１．３  观察指标

　　注药前、后３０ ｍｉｎ在有子宫收缩时进行ＶＡＰＳ 评分 （ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｐａｉｎ ｓｃｏｒｅ，视觉模拟疼痛评分）并由研究者记录（不痛为０ ｍｍ，可能的最痛为１００ ｍｍ）。

　　在注药前、后３０ ｍｉｎ应用Ｂｒｏｍａｇｅ运动评分（Ｂｒｏｍａｇｅ ｓｃｏｒｅ，表１）测定产妇双侧下肢运动情况，以评分低的一侧的值为标准并记录。

　　在注药后５ ～ ３０ ｍｉｎ分别用针刺法测定痛觉阻滞最高平面，并记录产妇自述第一次感觉宫缩时疼痛减轻的时间（即镇痛起效时间）。

　　运动阻滞的标准为：双侧下肢Ｂｒｏｍａｇｅ 评分均≥４分，记为无运动阻滞（阴性），任何一侧下肢出现Ｂｒｏｍａｇｅ评分 ＜ ４分，记为有运动阻滞（阳性）。

　　研究结束后即用我院硬膜外分娩镇痛常规配方维持分娩镇痛直至分娩结束。本研究全程持续监测产妇心电图、无创血压，脉搏、脉搏血氧饱和度并观察呼吸频率及呼吸幅度，观察记录有无不良反应等。并由产科医护人员监测胎儿宫内情况和产程进展等各项产科指标。

　　１．４  序贯法应用

　　根据文献报道［５，６］，各组起始用药浓度均设定为０．５％，以后依据本组前一例产妇注药３０ ｍｉｎ后有无运动阻滞现象来调整本组下一例产妇用药的浓度。每次剂量调整浓度梯度的间隔为等比级的增减剂量（即所用浓度转化为对数后是等距的，本研究中药物浓度转化为对数浓度后的对数浓度差ｄ＝０．０２），若上一次浓度有效，则本次用药浓度减少一个等比级浓度间隔；若上一次浓度无效，则本次浓度增加一个等比级浓度间隔。

      １．５  样本剔除及补救措施

　　在本研究中出现下列情况之一即予以剔出并给予相应的补救镇痛措施：对于怀疑硬膜外导管置入血管者、３０ ｍｉｎ后ＶＡＰＳ评分≥３０ ｍｍ的产妇或出现单侧阻滞或区域阻滞不全的产妇，给予硬膜外重新穿刺置管。

　　１．６  统计学分析

　　本实验中观察记录的数据符合正态分布的计量资料用均数和标准差（ｘ±ｓ）、不符合正态分布的计量资料或等级资料用中位数和四分位数间距（ｍｅｄｉａｎ ［ｉｎｔｅｒｑｕａｒｔｉｌｅ ｒａｎｇｅ］）、计数资料用阳性计数（ｃｏｕｎｔ）和比率（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）来表示；组间比较用两组完全随机化设计资料均数的ｔ检验（ｔｈｅ ｕｎｐａｉｒｅｄ  Ｓｔｕｄｅｎｔ?蒺ｓ  ｔ-ｔｅｓｔ ｏｒ Ｗｅｌｃｈ?蒺ｓ  ｔ-ｔｅｓｔ），秩和检验（ｔｈｅ  Ｍａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ-ｔｅｓｔ）和卡方检验（ｔｈｅ Ｃｈｉ-ｓｑｕａｒｅ ｔｅｓｔ）。ＥＣ５０和相对效力及其９５％置信区间（９５％ＣＩ）用计算半数有效量的序贯法计算公式（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｍｅｔｈｏｄ）［９，１０］分析计算，其他的统计分析用ＳＰＳＳ１１．０统计软件包（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．， Ｃｈｉｃａｇｏ， ＩＬ）分析计算。取双侧Ｐ值，Ｐ ＜ ０．０５为有统计学意义。

　　２   结果

　　所有参与研究的产妇均安全产婴，新生儿５ ｍｉｎ Ａｐａｇａｒ评分均为１０分，因胎儿宫内窘迫进行剖腹产率为２０％ ～ ３０％。共计６０例产妇进入本实验，观察记录作为有效数据纳入分析。两组实验对象的一般人口学指标和进入本研究时的产科指标差异无统计学意义（表２）。两组不良反应发生率的差异没有统计学意义（Ｐ ＞ ０．０５）；两组镇痛效果差异没有统计学意义（表３）。罗哌卡因和左旋布比卡因两种药物序贯应用的顺序分别见图１和图２。根据序贯法［９，１０］得到国人分娩第一产程硬膜外罗哌卡因运动阻滞ＥＣ５０为０．６７４％，９５％的可信区间（９５％ｃｏｎｇｆｉｄｅｎｃｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ，９５％ＣＩ）为（０．６５１％ ～ ０．６９７％）；左旋布比卡因运动阻滞ＥＣ５０为０．５６２％，９５％的可信区间为（０．５４２％ ～ ０．５８４％）。罗哌卡因的运动阻滞效能是左旋布比卡因的８３％，９５％置信区间为８０％～８７％。

　　本研究中产程及分娩方式的结果：剔除研究对象中剖宫产的产妇，罗哌卡因组和左旋布比卡因组的第一产程，第二产程和第三产程进展用两组独立样本ｔ检验分析比较差异没有统计学意义（Ｐ ＞ ０．０５）。两组产妇宫缩素的使用率分析比较差异没有统计学意义（Ｐ ＞ ０．０５，表４）。两组产妇的分娩方式分析比较差异没有统计学意义（Ｐ ＞ ０．０５，表５）。

　　本研究对胎儿无不良影响：两组胎儿宫内窘迫的发生率用卡方检验分析差异没有统计学意义（Ｐ ＞ ０．０５）。两组脐静脉血ｐＨ值以及１ ｍｉｎ和５ ｍｉｎ Ａｐａｇａｒ评分用两组独立样本ｔ检验比较，差异没有统计学意义（Ｐ ＞ ０．０５，表６）

　　３   讨论

　　英国学者Ｌａｃａｓｓｉｅ［５，６］倡导在分娩第一产程中硬膜外给予一定容量的局部麻醉药时，有５０％的实验对象出现运动阻滞的局麻药浓度即为局部麻醉药的最小运动阻滞浓度（ＭＭＬＡＣ，也即运动阻滞的ＥＣ５０）。本研究是第一次在分娩第一产程中对硬膜外罗哌卡因和左旋布比卡因运动阻滞相对效能进行比较，也是第一次对国人硬膜外罗哌卡因和左旋布比卡因运动阻滞ＥＣ５０进行测定。

　　ＥＣ９５和ＥＣ１００固然与临床应用的关系更为密切，但是由于浓度反应曲线为对称的“Ｓ”形，ＥＣ９５位于曲线平缓的上段，药物浓度的变化对反应率的影响不大，所以ＥＣ９５难以精确测定，而精确测定ＥＣ１００几乎是不可能的；ＥＣ５０位于曲线陡直的中段，药物浓度稍有增减即可引起反应率剧烈的变化，所以可以较精确的计算出ＥＣ５０的值［１０］。ＥＣ５０能很好地反映不同局部麻醉药在硬膜外镇痛中的镇痛和运动阻滞强度。

     罗哌卡因适用于神经阻滞和硬膜外阻滞，常用浓度为０．５％ ～ １．０％，左旋布比卡因临床应用硬膜外阻滞常用浓度为０．５％ ～ ０．７５％，１０ ～ ２０ ｍＬ，一次最大剂量为１５０ ｍｇ。本研究采用上述局麻药０．５％左右浓度１０ ｍＬ来测定ＥＣ５０，无论从浓度上还是剂量上对产妇及胎儿均是非常安全。国内常用分娩镇痛的首次负荷量一般是１０ ｍＬ［１１］，而Ｌａｃａｓｓｉｅ等［５，６］的研究均是采用单次推注２０ ｍＬ的负荷量。为了使麻醉平面控制在Ｔ１０以下，最大限度的减少对子宫收缩的影响，本研究单次给药的容量降为１０ ｍＬ。本实验结果也证明１０ ｍＬ负荷量可以满足分娩镇痛的要求，出现少量轻度不良反应给予对症处理后均迅速缓解，证明该负荷量设计的模型对于产妇和胎儿均安全。

　　为了解罗哌卡因和左旋布比卡因感觉和运动阻滞分离浓度范围，英国的Ｌａｃａｓｓｉｅ等［５］应用序贯法设计了最小镇痛浓度（ｍｉｎｉｍｕｍ ｌｏｃａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＬＡＣ），即镇痛ＥＣ５０模型［１２］和最小运动阻滞浓度（ｍｏｔｏｒ ｂｌｏｃｋ ｍｉｎｉｍａｌ ｌｏｃａｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ＭＭＬＡＣ），即运动阻滞ＥＣ５０模型，学者们利用这两个模型开展了大量的研究，才得到各种常用局部麻醉药的镇痛ＥＣ５０和运动阻滞ＥＣ５０，并利用不同的ＥＣ５０进行了局麻药之间相对效能的比较，指出ＭＬＡＣ与ＭＭＬＡＣ的比值越大［６］，这种局麻药的感觉运动阻滞分离趋势才越明显。

　　Ｌａｃａｓｓｉｅ等［５］实验结果是在分娩镇痛中硬膜外负荷量２０ ｍＬ的条件下得出，由于东西方人种的差异，不一定适合国人的临床实际情况，因此，本研究结合国人临床情况，在分娩第一产程硬膜外负荷量１０ ｍＬ局麻药的条件下得到罗哌卡因运动阻滞的ＥＣ５０为０．６７４％，９５％的置信区间为（０．６５１％ ～ ０．６９７％）；左旋布比卡因运动阻滞ＥＣ５０为０．５６２％，９５％的置信区间为（０．５４２％ ～ ０．５８４％）。而Ｌａｃａｓｓｉｅ等人测定的结果罗哌卡因运动阻滞ＥＣ５０为 ０．４９７％，９５％置信区间为（０．４３１％ ～ ０．５６３％）；左旋布比卡因运动阻滞ＥＣ５０为０．３１％，９５％置信区间为（０．２９％ ～ ０．３４％）。本研究结果ＥＣ５０均比国外数据大，原因于硬膜外阻滞的质量取决于局麻药的容量与浓度的乘积，容量减小了，浓度自然要增大。但本研究结果转化为局麻药的剂量（浓度×容积）仍小于Ｌａｃａｓｓｉｅ等［５］得出的局麻药剂量（本研究中罗哌卡因和左旋布比卡因的ＭＭＬＡＣ转化为剂量后分别为６７．４ ｍｇ和５６．２ ｍｇ；而Ｌａｃａｓｓｉｅ等人研究结果转化为剂量后分别９９．４ ｍｇ和６２ ｍｇ），这反映本研究充分考虑临床的安全性。

　　另外，由于研究的需要，在负荷量１０ ｍＬ的状况下，两药的ＥＣ５０达０．５％以上，可能使第一产程有所延长或增加剖宫产率，本研究过程母婴均安全，无明显不良反应，但仍然强调临床分娩镇痛时无需应用如此高浓度局麻药，临床推荐的常用分娩镇痛硬膜外局麻药浓度为０．１％ ～ ０．２％，且可复合少量芬太尼（１ ～ ２ ?滋ｇ／ｍＬ），起协同及降低副作用的效果［１３-１５］。本研究结果也证明此浓度对运动是无任何影响。

　　总之，本研究测定了罗哌卡因和左旋布比卡因运动阻滞ＥＣ５０，并比较了罗哌卡因与左旋布比卡因运动阻滞的相对效能，显示罗哌卡因的运动阻滞效能相对较弱，仅为左旋布比卡因的８３％，该结果可为国人左旋布比卡因和罗哌卡因在硬膜外分娩镇痛中的临床应用提供了参考数据， 同时为近年提倡的可行走式分娩镇痛提供理论依据。

（感谢中山大学公共卫生学院统计教研室骆福添教授对本研究统计处理给予的指导）

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