帕瑞昔布钠超前镇痛对老年髋关节置换术后炎性细胞因子和应激反应的影响

【 摘要】 目的 观察帕瑞昔布钠超前镇痛对老年髋关节置换术后炎性细胞因子和应激激素水平的影响。方法 2013 年 3 月- 12 月选择美国麻醉医师协会分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄 60 ～ 90 岁，体质量≥ 50 kg，因股骨颈骨折或股骨头无菌性坏死拟行单侧全髋关节置换术的患者 60 例，随机分为超前镇痛组( P 组， n=30)和对照组( C 组， n=30)。 P 组采用帕瑞昔布钠超前镇痛联合舒芬太尼患者自控镇痛， C 组采用舒芬太尼患者自控镇痛。监测两组患者手术前后外周静脉血中炎性细胞因子白细胞介素 -6( IL-6)和肿瘤坏死因子 -α( TNF-α)的水平，以及应激激素皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素的变化。 结果 P 组患者术后外周静脉血中 IL-6、 TNF-α、皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平较 C 组降低，差异有统计学意义( P < 0.05)。 结论 帕瑞昔布钠超前镇痛能降低老年髋关节置换术后外周静脉血中炎性细胞因子和应激激素水平。

【 关键词】 超前镇痛;帕瑞昔布钠;细胞因子;应激反应;髋关节置换术

【 Abstract】 Objective To investigate whether parecoxib sodium preemptive analgesia reduces inflammatory cytokines and stress hormones production in elderly patients a er total hip replacement. Methods Sixty patients with American Society of Anesthesiologists Classi cation Ⅰ - Ⅱ undergoing total hip replacement for femoral neck fracture or aseptic necrosis of the femoral head, aged between 60 and 90 years with a body weight more than 50 kg, were randomly divided into preemptive analgesia group (group P, n=30) and control group (group C, n=30).  e patients in group P received parecoxib sodium 40 mg intravenously 30 min before skin incision, and another 20 mg 8 hours a er the  rst administration. All the patients in the two groups received the administration of patient-controlled analgesia sufentanyl. We recorded blood levels of interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), cortisol (COR), adrenaline (AD) and noradrenaline (NAD) 30 min before skin incision, and 1 hour, 6 hours, 12 hours and 24 hours postoperatively. Results The blood levels of IL-6, TNF-α, COR, AD and NAD in group P at 1 hour, 6 hours, 12 hours or 24 hours postoperatively were signi cantly lower than those in group C (P < 0.05). Conclusion Parecoxib sodium preemptive analgesia reduces postoperative in ammatory cytokines and stress hormones production in elderly patients undergoing total hip replacement.

【 Key words】 Preemptive analgesia; Parecoxib sodium; Cytokine; Stress response; Hip replacement

手术创伤可因炎症瀑布反应引起炎性细胞因子 过度表达，伴随严重的创伤应激反应，过度的炎症和应激反应均不利于手术患者机体恢复。帕瑞昔布钠作为选择性 环氧化酶 -2( COX-2)抑制剂，通过阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列腺环素和血栓素 -2 而产生抗炎镇痛作用 [1

]1　资料与方法

1.1　一般资料 2013 年 3 月- 12 月选择美国麻醉医师协会分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄 60 ～ 90 岁，体质量≥ 50 kg，因股骨颈骨折或股骨头无菌性坏死拟行单侧全髋关节置换术的患者 60 例，采用随机数字法分为超前镇痛组( P 组， n=30)和对照组( C 组， n=30)。 P 组采用帕瑞昔布钠超前镇痛联合舒芬太尼患者自控镇痛( PCA)， C 组采用舒芬太尼 PCA。所有入选患者均无严重心肺功能不全，无感染性疾病，无恶性肿瘤，近期未服用免疫抑制剂，无阿片类药物成瘾史，无相关药物过敏史。两组患者的性别、年龄、体质量、术前诊断、手术时间及术中出血量等一般情况组间比较差异无统计学意义( P > 0.05)，见表 1。

1.2　麻醉方法两组患者均常规禁食 12 h，禁饮 4 h。进入手术室后常规无创生命体征监测，依次静脉缓慢注射咪达唑仑 0.02 mg/kg、依托咪酯 0.2 ～ 0.3 mg/kg、舒芬太尼 0.2 ～ 0.4 μg/kg 和维库溴铵 0.1 mg/kg 进行麻醉诱导。肌肉松弛后进行气管插管，连接麻醉机行控制通气，呼吸频率 12 次 /min，潮气量 6 ～ 8 mL/kg，维持呼吸末二氧化碳分压( PetCO2) 30 ～ 35 mm Hg ( 1 mm Hg=0.133 kPa)。采用静吸复合维持麻醉，七氟烷 1% ～ 3% 吸入，丙泊酚 3 ～ 6 mg/( kg· h)静脉泵注，必要时追加舒芬太尼 0.1 ～ 0.3 μg/kg、维库溴铵 0.05 mg/kg。

1.3　镇痛方法 P 组患者手术切皮前 30 min 静脉注射帕瑞昔布钠 40 mg，首次注射 8 h 后再次静脉注射帕瑞昔布钠 20 mg;术毕同时进行 PCA，药物配制为舒芬太尼 100 μg+ 生理盐水 100 mL，负荷剂量 2 mL，持续输注剂量 2 mL/h， PCA 剂量 1 mL，锁定时间 15 min。 C 组患者术毕仅采用 PCA 镇痛，方法同 P 组。

1.4　观测指标两组患者外周静脉血中白细胞介素( IL) -6 和肿瘤坏死因子 -α( TNF-α)的水平：分别于手术切皮前 30 min 及手术后 1、 6、 12、 24 h 抽取肘前静脉血 2 mL，乙 二 胺 四 乙 酸 二 钠 抗 凝，在 4 ℃ 下 1 000×g 离心 15 min，取上清液， −80 ℃保存待测。采用酶联 免 疫 吸 附 法( ELISA)检 测 IL-6 和 TNF-α 的 浓度， ELISA 试剂盒购自美国 eBioscience 公司，使用 Sunrise Remote 酶标仪(奥地利 TECAN 公司)进行分析，波长为 450 nm，按操作说明书进行检测。两组患者外周静脉血中皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平：静脉血采集的时间与部位同上，使用普通血清管抽取 0.6 mL 常温保存以检测皮质醇，使用乙二胺四乙酸抗凝管抽取 1.2 mL 置 4℃保存以检测肾上腺素和去甲肾上腺素。皮质醇采用化学发光法进行检测，肾上腺素和去甲肾上腺素采用放射免疫法进行检测，血样由金域医学检验中心进行检测。 1.5　统计学方法所有数据采用 SPSS 22.0 软件包进行分析。计量资料以均数 ± 标准差表示，两组均数组间比较采用独立样本 t 检验，计数资料之间的比较采用 χ2 检验。重复测量资料的比较采用重复测量资料方差分析，并进行组间和不同时间的多重比较。检验水准 α=0.05。

2　结果

2.1　两组患者外周静脉血中 IL-6和TNF-α的水平两组患者 IL-6 水平在术后各时刻均较术前明显 升 高，差 异 有 统 计 学 意 义( P < 0.05); P 组 IL-6 水平在术后各时刻均较 C 组低，差异有统计学意义( P < 0.05)。两组患者 TNF-α 水平术后 6、 12 h 较术前明显升高，差异有统计学意义( P < 0.05); P 组 TNF-α 水平在术后 12 h 较 C 组低，差异有统计学意义( P < 0.05)。见表 2。

2.2　两组患者外周静脉血中皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平两组患者皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素水平在术后各时刻均较术前明显升高，差异有统计学意义( P < 0.05)。 P 组皮质醇和去甲肾上腺素水平在术后 6、 12、 24 h 较 C 组低，肾上腺素水平在术后 12、 24 h 较 这种反应是通过启动炎性细胞内的多条信号转导通路、激活多种转录因子和酶，从而合成和释放细胞因子(如 IL-1、 IL-6 和 TNF-α 等)、趋化因子、脂质炎症介质和活性氧等实现的。炎症反应过程受极其复杂的炎症调控网络控制，调控网络的失衡将导致炎症细胞的进一步激活和炎症扩大，过度的炎症反应将造成血管内皮细胞和其他组织细胞广泛损伤，导致急性肺损伤、全身炎性反应综合征甚至多器官功能障碍综合征等围手术期严重并发症 [2]。梅晓亮等 [3] 发现全髋关节置换术后 IL-1、 IL-6 和 IL-10 较术前显著升高，并于术后 1 ～ 3 d 达高峰， 3 d 后逐渐降低。而 Bjornsson 等 [4] 观察了全髋关节置换术中肾上腺素反应相关炎性细胞因子的变化，发现 IL-6 水平在手术后 3 h 上升了 10 倍，并在手术后 6 h 达到最大值。可见炎性细胞因子在手术后炎症反应中扮演了重要角色。帕瑞昔布钠是高选择性 COX-2 抑制剂，通过阻断花生四烯酸转化为前列腺素产生抗炎作用 [1]。 Peng 等 [5] 对接受肝部分切除术的成年大鼠进行了观察，发现其海马部位 COX-2、前列腺素 E2( PGE2)和炎性细胞因子的表达在手术后 1 ～ 3 d 明显增强，帕瑞昔布钠能通过下调 COX-2/PGE2 通路而抑制海马部位 IL-1β 和 TNF-α 的表达。可见，帕瑞昔布钠不仅因镇痛作用广泛用于临床镇痛治疗 [6-7]，其在控制炎性细胞因子表达方面可能发挥重要作用。本研究采用帕瑞昔布钠超前镇痛，在手术创伤致炎症反应前干预炎症过程，结果提示帕瑞昔布钠能抑制老年髋关节置换术后炎性细胞因子的产生，说明帕瑞昔布钠能在一定程度上削弱炎症级联反应。在前期研究中，我们比较了本研究所采用的两种镇痛方式的镇痛效果，发现帕瑞昔布钠超前镇痛明显优于单纯 PCA，且能减少术后舒芬太尼的消耗量 [8]。 Nong 等 [9] 亦发现帕瑞昔布钠能提高术后镇痛效果，减少吗啡需要量，并能提高患者术后镇痛的舒适程度。帕瑞昔布钠超前镇痛可以提高镇痛有效率，减少镇痛治疗不良反应及手术后并发症的发生 [10]，甚至能减少患者在麻醉复苏室内停留时间 [11]。帕瑞昔布钠能产生显著镇痛效果，其对机体应激反应影响如何呢?本研究发现，帕瑞昔布钠能降低老年髋关节置换术后外周静脉血中皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素的水平，而三者是参与机体应激反著效应前对该过程进行有效抑制，获得比创伤后给药更强的镇痛效果 [12]。 Bao 等 [13] 将帕瑞昔布钠用于全髋关节置换术后镇痛，与手术切皮后给药相比，手术切皮前给药不仅能降低术后疼痛，减少吗啡消耗，而且能减少 IL-6 和 IL-8 的产生。在另一项帕瑞昔布钠超前镇痛用于结直肠癌根治术的研究中，发现切皮前给予帕瑞昔布钠可以减少术后 24 h IL-6 的分泌量 [14]。同时，手术创伤后炎性细胞因子与应激激素之间相互关联， Bjornsson 等 [4] 研究发现皮质醇的昼夜分泌节律因手术治疗而打断，其分泌水平与 IL-6 的应答程度密切相关，并认为皮质醇在处理急性炎症反应中扮演了复杂角色。 Gold 等 [15] 则进一步研究发现应激反应与 IL-6 的表达呈正相关。细胞因子与应激反应通过复杂的网络系统相互作用，共同调节机体的免疫 - 神经内分泌功能 [16]。可见炎性反应及应激反应与镇痛密切相关，良好的镇痛效果可有效抑制炎性反应与应激反应的强度。受研究目的制约，本研究选定的研究对象为老年髋关节置换术，炎性细胞因子和应激激素的水平在其他类别手术表现可能会有所差异。 Lindholm 等 [17] 比较了髋关节置换术与腹主动脉瘤手术术中细胞因子的变化，发现前者自体回收血液中炎性介质的水平明显高于后者。同时，受研究条件限制，本研究仅观察了帕瑞昔布钠超前镇痛对外周静脉血中炎性细胞因子的影响，未对创伤局部炎性细胞因子水平进行检测。 Zhu 等 [18] 发现帕瑞昔布钠能降低全膝关节成形术切口局部炎性细胞因子 PGE2 和 IL-6 的水平。 Bastian 等 [19] 同时观察了髋关节置换术外周静脉血和创伤局部炎性细胞因子的变化，发现 IL-6 在两者的检测中均显著升高，而 IL-8 和 IL-1Ra 仅在创伤局部有明显升高，因此血液中的炎性细胞因子水平并不能完全反映创伤局部炎性细胞因子的变化。通过研究，我们认为帕瑞昔布钠超前镇痛能降低老年髋关节置换术后外周静脉血中炎性细胞因子和应激激素水平，避免术后过度的炎症反应和应激反应，有利于患者机体尽早恢复。

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