炎性衰老的研究

炎性衰老(inflamm-aging)的概念由C.Fl mcesch等[1]在200O年首次提出,它是衰老研究大家族的一个新成员。炎性衰老与多种疾病密切相关。炎性衰老的研究越来越重要,已经引起国内外学者的高度关注,十来年取得了一些研究进展。本文对炎性衰老的概念、炎症特征、机制、干预、与疾病的关系和研究策略等进行全面综述。

1炎性衰老的概念

英文“inflamm-aging”首先由夏世金等翻译成巾文“炎性衰老”。后来的文献出现inflammaging[3]、inf1amm_agcing[4]和inflalllrllageing[5]等。衰老进程中的一个主要特征是促炎症反应状态慢性进行性升高,C.Franceschi等[1]首次将这个现象命名为炎性衰老,它与免疫衰老(immunoscnescence)密切相关。A,Salminen等[6]认为,在衰老进程中,适应性免疫(adap0ve immunity)显著下降的现象被称为免疫衰老,而先天免疫(innate immunity)被激活伴随促炎症升高的现象被称为炎性衰老。M.Mishto等[7]把随增龄出现的一个慢性炎症进程(a chronic inHammatory process)称为炎性衰老。不管学者如何定义和解读炎性衰老概念,机体随增龄出现促炎症状态(pro_inflammatory status)升高都是炎性衰老的主要特征,这一点是共识。抗炎性衰老(antilflammaging)新概念伴随inflamm-aging概念而诞生。炎性衰老与抗炎性衰老共同决定进行性病理生理的变化和寿命。目前炎性衰老的概念较模糊,内涵也较贫乏,尚需进一步明确和充实。

2炎性衰老的炎症特征

S.GiuntJ认为炎性衰老的炎症是低度的(low grade)、可控的(controlled)、无症状的(asymptomatic)、慢性的不口系统性的(systemic)炎症状态(inflammatory statc)。对这五个特点中的“可控性”,笔者有不同观点,我们认为炎性衰老的炎症是非可控的(non conto lled),应属于非可控炎症(nonresolving inflammation)的范畴。炎症是宿主系统对病原体感染以及各种组织损伤等产生的一系列复杂的应答事件,它通过影响机体微环境中多种细胞与因子的相互作用,调控机体多种生理与病理信号网络的平衡走向,表现出了高度的两面性:在一般情况下,当致炎因素如感染或组织损伤消除后,炎症反应随即终结,之后转变成为一种高度活跃、精细调控的平衡状态,这种炎症被称为可控性炎症;但是,在某些不确定因素的作用下,如持续的或低强度的刺激、靶组织处于κ期或过度反应时,炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定的状态,导致炎症反应的持续进行,表现为非可控性炎症状态。炎性衰老的炎症具有非可控炎症的特征。

3炎性衰老与疾病

炎症如同免疫反应一样是机体的正常生理功能,适度的炎症反应对机体有利,反之则有害。炎症细胞因子网络包括促炎症细胞因子网络和抗炎症细胞因子网络,这两个既相互对立叉相互依存的子网络的变化控制着炎症的有利或有害作用的方向。促炎症细胞囚子网络和抗炎症细胞因子网络的动态平衡是促炎症反应和抗炎症反应的动态平衡的物质基础,维护着机体炎症的正常生理功能,一旦这个平衡被打破就会引起病理性炎症变化。炎性衰老中的病理性炎症是炎症细胞因子网络失衡所致,还与炎症介质的异常密切相关。

炎性衰老被视为机体衰老进程速率和寿命的一个决定因素[衽],与阿尔茨海默病(Alzhomers sease)[3]、帕金森(氏)病(Parkinsons disease)、急性侧索硬化(ALS)、多发性硬化症(muluple sclerosis)、动脉粥样硬化(athcrosderosis)、心脏病(heart disease)和黄斑退行性病变(agc relatcd macular degeneration)[ll]、2型糖尿病(typ2 dlabetes)[12]、骨质疏松(osteoporosis)、胰岛素抵抗(iulin resistance)等疾病或病变密切相关,它还会增加发病率和病死率,从而严重危害患者的健康以及降低患者的生活质量[13]。炎性衰老进程中慢性亚临床炎症状态与免疫功能紊乱并存。流行病学研究表明:随着年龄的增加,在骨的重塑过程中出现旧骨流失与新骨形成之间的平衡失调,炎性衰老可能是骨质流失过多所致平衡失调的原因之一。

炎性衰老的炎症标志物可为患者患骨质疏松症的风险评估提供参考,炎性细胞因子可能成为改善老年患者骨科手术后骨形成的治疗靶标[13]。C,Miki等通过搜索并总结Medhne/PubMed中的文章发现:年龄相关的炎性衰老分子事件使得老年患者患术后并发症的风险加大,甚至会导致患者死亡,因此认为炎性衰老会增加患者术后的发病率和死亡率。炎性衰老进程中,在细胞和分子水平上结肠发生病理变化,所产生的炎症异常反应导致胃粘膜、上皮损伤和对上皮细胞的再生能力的负性影响E15]。然而,炎性衰老除了具有有害的一面,还表现出有利的一面。

C.Miki等认为,炎性衰老一方面因外源性抗原而使得免疫功能下降,另一方面增强自动反应性(aut⒍reaco说ty),在生命的早期可以中和有害因子,对机体有利,但在生命的晚期对机体有害。炎性衰老与疾病之间的关系非常复杂。免疫衰老与炎性衰老相伴而行,衰老相关疾病的发生究竟是因为炎性衰老还是免疫衰老或两者协同作用所致?炎性衰老与疾病是否存在因果关系?目前这些问题尚无确切的答案,需要大量的临床试验与基础实验的整合研究来解答。

4炎性衰老的机制

目前,炎性衰老的机制尚未完全阐明。总结目前的研究结果,炎性衰老的机制可以归纳成如下的几种学说。

4.1应激学说

应激是机体在各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应。应激是一把双刃剑,对机体有利也有害。炎性衰老进程中机体长期处在应激原所形成的环境中,应激原是导致和维持慢性促炎性反应状态存在的原因。应激是免疫功能的一个调节因素,年轻人出现最佳免疫反应,而老年人则免疫反应迟钝,结果导致免疫衰老和炎性衰老(因慢性促炎性反应状态的出现所致)[16]。E,Ottax/iani等[17]研究证实应激是导致炎性衰老的原因。根据一系列从无脊椎动物到人类的不同物种的研究发现:先天免疫与应激反应和炎症密切相关,免疫反应、应激反应和炎症组成了一个整体进化保护的防御网络,抗原只不过是特殊类型的应激原。然而,炎症状态与长寿的相容性,以及看似矛盾的促炎症反应特征在健康的百岁老人中得到证实,说明由metchnikoⅡ提出的生理性炎症是真实的存在[钊。因此,存在于健康人和百岁老人的炎症和促炎症反应状态是机体有益反应的结果,能帮助老年人应对慢性抗原性应激原的刺激。但是,过度的应激反应所引起的高促炎症反应状态对机体是有害的,可导致炎性衰老。

4.2氧化-炎症学说

氧化应激、炎性衰老与免疫衰老三者密切相关[19]。基于氧化应激与炎症、衰老的密切关系,M.De la Fuente等提出了氧化-炎症衰老学说(oxidatiom-inflanunation theory°f aging,oxi inflamm-aging)。氧化一炎症衰老学说认为,氧化应激导致炎性衰老,进而影响机体内环境稳定,氧化还原状态及免疫细胞功能之间的关系影响到衰老的速度及寿限。在饮食中添加足够的抗氧化剂可以改善免疫功能,减少氧化应激的损伤,进而提高个体的寿限,这佐证了氧化-炎症衰老学说。

4.3细胞因子学说

S.Salvioli等E21]研究表明:促炎症细胞因子在慢性炎症所致机体的炎性衰老中发挥着重要的作用。他们以大量的健康年轻人、老年人及患有与年龄相关的疾病如阿尔茨海默病或Ⅱ型糖尿病等病人为对象进行遗传学研究,结果发现:促炎性反应细胞因子在衰老和长寿中具有重要的作用。

Sqlberu等[22]研究发现:人体内未激活和记忆CD4+T淋巴细胞的I型细胞因子(如IFNγ、TN,α)和Ⅱ型细胞因子(如IL4)参与了促炎症反应过程。CD4+T淋巴细胞亚型尤其可以激活和记忆T淋巴细胞亚型在衰老进程的不同变化,此过程中还出现Ⅱ型细胞因子的作用不断增加而I型细胞因子的作用逐渐减小的现象。进一步研究表明细胞因子网络重建能够导致炎性衰老的慢性促炎症反应状态,CD8+和CD4+T淋巴细胞在重建中起着关键作用[23]。

老年人血清中IL6和TNRα水平的升高与疾病、残疾和死亡率有关。大量人群研究表明:血清II'6水平可作为老年人功能残疾的可靠标志,也可作为老年人炎性衰老的预测指标[4]。从健康老年人实验可知,衰老与高促炎症反应状态相关。高促炎症反应状态产生的原因是循环中促炎症介质,包括1、IL6、TNFα和PGE2水平的升高。虽然对老年人分泌促炎症介质的细胞为有争议,但大多数观点认为循环中存在着高水平的促炎症细胞因子,使得老年人的组织器官长期不断地处于这种炎性环境之中。

A,A。Adams等[26]以老年马为研究对象,结果发现老年马外周血中IL1β、IL-15、IL-18和TN,α基因表达水平上调,血清中TN⒎α蛋白升高,这些是炎性衰老的特征表现。

G.Candore等[2钊认为大部分的衰老表型可以用促炎-抗炎性反应平衡失调来解释,其结果是导致慢性低度促炎性状态的炎性衰老。炎性衰老与长寿可以并存,即使百岁老人机体出现高水平的炎症介质,但也会同时出现保护性基因型的抗炎性细胞因子增多的现象。促炎细胞因子能诱导细胞衰老。

促炎细胞因子(如TN⒎α、IFNβ、IFNγ等)通过产生活性氧和激活ATM/p53/p21(WAF1/Gp1)信号通路诱导上皮细胞衰老。趋化因子受体CXCR2通过p53通路诱导成纤维细胞衰老,DNA损伤激活N,托B等信号通路产生促炎细胞因子(I⒈1、IL6、IL8等),从而阻滞细胞周期,诱导和维持细胞衰老表型[29]。这些结果可以用来解释炎性衰老相关疾病发生发展的机制。

细胞衰老之后会分泌生长因子、蛋白酶、化学因子和细胞因子,例如Ⅱ'6、IL8等[3叫。衰老的细胞能产生一系列的炎症应激,导致组织衰老以及阿尔茨海默病、癌症等衰老相关疾病[31]。促炎症细胞因子与细胞衰老之间可能产生互为因果的恶性循环,加速炎性衰老进程。

4.4 DNA损伤学说

M.BonafO等[32]认为,由于DNA损伤积累,使得干细胞和基质成纤维细胞(stem cclls md stromalⅡbroblasts)分化为促炎症细胞因子过表达细胞(pro—inflarlllllatory cytokine ovcr-cxpressing cells),使多层状细胞因子网络(mult⒈shell cytokine nctwork)崩溃,导致炎性衰老。在DNA受损细胞外围的其他细胞里促炎症细胞因子激发对DNA损伤的反应,引发炎性衰老的自动加速(inflamm-aging sclf propagation),而在炎性衰老中发挥主要作用的巨噬细胞在局部和全身通过促炎症放大信号使炎性衰老的自动加速现象更加放大。

4.5自噬学说

在真核细胞中,自噬(aLltopha)在应激和清除细胞内有害物质,维持细胞稳态和正常代谢发挥着重要的作用。自噬的清除活动将细胞内物质运送至溶酶体里降解。自噬在多种生理或病理过程中发挥作用[35],例如,在抗衰老、清除细胞内异常蛋白和细胞器、饥饿适应、抗肿瘤等方面都扮演着重要的角色。越来越多的证据表明:自噬在延长寿命方面的作用不可或缺。如敲除果蝇的自噬基因Atg7,细胞内有毒蛋白和细胞器聚集,最终会引起细胞的衰老和凋亡[36]。

自噬维持细胞稳态。衰老进程中伴随着细胞稳态的失调,而自噬在维持细胞稳态和延缓衰老方面发挥重要作用。衰老进程中,自噬的清除能力(autophagic deansing capacity)逐渐下降,功能失调的线粒体和蛋白积累,导致活性氧产物增多和氧化应激反应,不稳定溶酶体释放的活性氧激活NOD样受体3(Nod-likc receptor3,N1'RP3),引发炎症的级链反应,表现出无活性的IL-1β和IL-18前体剪切增加和刺激IL-1β和IL-18的释放,结果导致炎性反应增强和衰老加速E37J。因此,自噬功能的异常可能是炎性衰老的原因之一。

4.6炎性衰老的调控信号通路就理论上而言,凡是介导炎症的信号通路都可能调控炎性衰老。目前比较明确的有N,KB信号通路和TOR信号通路。

4.6,1 NFB信号通路核转录因子NF KB是炎症信号通路的分子开关。A,⒏lminen等[6]认为,NF KB信号通路可能调控炎性衰老的炎症。研究发现:长寿基因SIRT1可以与N,B的Rel/p65亚基结合,使K310去乙酰化而抑制N,B的转录活性;NFκB能调控衰老,sIRT1可能通过调控NR钅B发挥干预衰老的作用[41]。通过N,KB信号调控,⒏RT1(⒏″homolog)和FoxO(DAF16)抑制异常的炎症反应E6]。

4,6.2 TOR信号通路TOR(target of rapamyon)是一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在调节细胞生长和增殖过程中起重要作用。TOR属于磷脂酰肌醇3激酶相关激酶I量白家族,最早在啤酒酵母中发现,作为雷帕霉素的靶蛋白而命名,根据不同物种来源的TOR,在命名时加前饰予以区别,如mTOR(mammalian TOR)是哺乳类的TOR蛋白。按功能不同,70R分为TORC1和TORC2,前者对雷帕霉素敏感,主要参与细胞内转录,翻译等生物过程;后者对雷帕霉素不敏感,主要调节细胞骨架的重塑[43]。实验证明,TOR是调节长寿的另外一个较为公认的信号通路,当线虫和果蝇的TOR信号下调或失活时,寿命增加,同样地,注射较低剂量雷帕霉素时,可以延长酵母的寿命。目前认为,主要是TORC1参与抗衰老的调控。S6Ks是TORC1下游的正调控靶点,当敲除小鼠的S6K基因时,生命期延长;而4LBP是其负调控位点,是正常生命周期所必须的,当过表达42BP时,延长寿命阻。TOR信号通路失调引起炎性衰老[46]。

TOR信号通路在胚胎发育期参加细胞的生长,在成熟期参与细胞代谢,而人到老年期,往往TOR信号通路会过度激活,从而导致多种老年性疾病的发病,如在肿瘤中,TOR信号通路的活化导致肿瘤细胞的快速生长和恶性转移。炎性衰老是近年来研究较多的课题,部分过度产生的细胞因子和炎性因子导致衰老的发生和局部微环境的改变,引起老年性疾病的发生。TOR信号通路通过活化NF B而参与炎性衰老的过程。

总之,在炎性衰老机制方面,既因为其机制的复杂性,叉因为有效研究方法的欠缺,所以尚未阐明炎性衰老中复杂的炎性反应规律。目前的认识还相当肤浅,也没有建立炎症衰老的评价体系。炎症与衰老是否存在因果关系及其机制,仍然不得而知。同时,上述炎性衰老机制的学说尚需进一步验证。炎性衰老涉及整体、器官和细胞多水平,其机制非常复杂,需要多学科多领域研究人员在多层次多水平全方位加以深人研究和阐明。

5炎性衰老的标志物

M,De Martinis等H将炎性衰老的标志物(markers of inflamm aging)归纳为三类:细胞标志、血清学标志和遗传学标志。老年人免疫系统中出现抗原T细胞聚集的特征。百岁老人缺乏未致敏的T细胞。原生的CD8+淋巴细胞的缺失被认为是与死亡危险相关的可靠的生物学标志。CD8+升高,CD4+、T细胞、CD19和B细胞减少,以及分裂素诱导T细胞增殖的抑制,这些因素的综合就成为预测炎性衰老程度的细胞指标。研究表明:血清Ⅱ'6水平可作为老年人功能残疾的可靠标志,也可作为残疾和死亡率的预测指标[4]。

有些细胞因子如IL-10和TNFα的作用复杂,在系统性炎症反应中二者的主要作用相反,IL-10抑制炎症反应,而TNFα则促进局部和系统性炎症反应。IL10和TNRα的对立作用是决定炎症反应的最终结果的关键。因此,IL6、TNFα和Ⅱ'10等炎症细胞因子可用作炎性衰老的血清学标志。遗传背景在炎性衰老相关疾病的发生中起着关键作用。促炎症细胞因子和调节细胞因子的启动子区的遗传变异与炎性衰老密切相关。可见,遗传标志还未完全明确。

衰老研究的制约因素就是缺乏准确可靠的、公认的生物学标志物。目前可供参考的主要衰老生物学标志筛选的条件有:(1)该标志物有年龄依赖关系;(2)该标志物不因疾病而改变;(3)该标志物不因代谢或营养状况等而改变;(4)该标志物受到影响衰老进程的因素的影响;(5)该标志物在永生化的细胞中没有变化。基于此,上述炎症衰老标志物有待深人研究与验证,这也将有助于炎症衰老的判断及其程度的评估,有助于建立炎性衰老的评价体系以及有助于阐明炎性衰老的分子机制。

6炎性衰老的干预

6,1雌激素和皮质醇降低IL6或提高IL-10的水平可能更加有利于机体控制炎症,使机体在抗原负荷逐步得到控制的环境中延缓衰老和延长寿命E砝割。生理水平的雌激素对发挥免疫功能有益,这是因为雌激素能提高免疫功能,抑制促炎症反应细胞因子的产生,其作用类似于系统性抗炎因子[49]。雌激素受体(ER)与转录因子形成复合体,这些转录因子包括NF KB和fos沟un同或异二聚体,常见的是ER和N,KB。由雌激素与ER构成的二聚体在细胞质中可以阻断NFB活化的信号传导,在细胞核中可以阻断转录因子与其DNA结合位点的结合。雌激素对粒白细胞产生的细胞因子的直接效应是通过巨噬细胞和淋巴细胞中ERS的表达加以强化。体内外实验证实雌激素能够调控II6产物,其机制是通过雌激素与ERα、ERβ或膜ER形成结合体来实现的E49]。使用低剂量的雌激素可以通过多种机制来调控细胞因子基因的表达,降低异常高促炎症反应状态,对干预炎性衰老具有潜在的应用价值。此外,皮质醇可以显著改善老年人的免疫功能E16],也可作为炎性衰老的干预手段。

6.2锌

锌是机体必需的微量元素,能调节金属蛋白酶(metalloprot0nases,MPs)基因表达与组织基质金属蛋白酶抑制剂之间的平衡,维持诱导型一氧化碳合成酶(induoble nitric oxide synthase,iNOS)的活性,对多种生化功能具有重要的调节作用。锌-金属硫-基因(I⒈6、TNRα及Hsp70)相互作用对衰老过程中的炎症-免疫反应发挥重要的调节作用。老年人常伴缺锌,故有提出适量补充锌剂,以控制慢性低度的炎症,从而达到长寿,实现健康老龄化和成功老龄化[50]。

6.3淫羊藿总黄酮和淫羊藿苷

夏世金等[5⒈53]在国内率先开展了炎性衰老机制与干预的一序列实验研究。他们基于神经—内分泌一免疫网络,以老年大鼠的海马、下丘脑、垂体、肾上腺、脾淋巴细胞标本为对象,应用炎症细胞因子与受体基因芯片进行时空动态检测,筛选关键基因。同时检测大鼠血清、海马、下丘脑、垂体、肾上腺、脾淋巴细胞中与上述关键基因对应的关键蛋白。研究结果发现:在转录和蛋白水平上,老年大鼠出现部分促炎细胞因子表达上调的情况,这可能是炎性衰老中出现高促炎性反应状态的原因。研究还发现淫羊藿总黄酮(EF)和淫羊藿苷(Ica)可能以调控炎症细胞因子网络系统的方式,以多基因靶点和多环节方式干预炎性衰老的炎症反应,减弱促炎症反应,增强抗炎症反应,使炎性衰老中促-抗炎症反应平衡失调重新回到新的平衡状态,以达到延缓炎性衰老的目的。

7免疫炎性衰老(immuno-mflamm-agin新概念炎症与免疫存在着本质联系,炎症稳态和免疫稳态都是机体的防御机能,对机体具有保护功能。可是炎症稳态和免疫稳态失衡,即过度的炎症反应和病理性的兔疫反应都会破坏机体正常的生理功能,引起相关的疾病。研究证明,炎症和免疫共存于同一病理过程中,二者共处一体,不可分割,如类风湿性关节炎病人既有免疫功能的紊乱,又有病理性炎症的发生,在其关节局部的炎性渗出物中能检测出大量的炎症细胞因子(TNF、IL1、⒒6及IL8等),这些细胞因子进而刺激关节滑膜细胞产生PGE2和胶原酶,导致关节局部组织的炎症,进一步还促进巨噬细胞产生PGE2和IL1,促进单核细胞产生,加重关节的病变[2]。炎症细胞叉是免疫细胞,二者有着共同的细胞基础。炎症与免疫之间的确存在内在的联系,二者共处一体,因此出现了“炎症和免疫是一个不可分割的统一体,是同一个问题的两个方面”的新观点。炎性衰老侧重从炎症的角度来研究衰老,而免疫衰老侧重从免疫的角度来研究衰老,因此二者对衰老的认识都是片面的,皆有局限性。细胞因子网络可以同时调控炎性衰老和免疫衰老,表明后两者之间可能有共同的发生机制,从实验结果可知:参与炎性衰老发生的促炎性细胞因子,也是免疫调节因子;淫羊藿总黄酮和淫羊藿苷能同时有效干预炎性衰老和免疫衰老,用“以药测证”的方法进行推测,炎性衰老和免疫衰老的发生机制可能相同。笔者认为:免疫衰老与炎性衰老相伴而行,很难区分衰老相关疾病究竟是因为炎性衰老还是免疫衰老所引起;炎性衰老和免疫衰老可能是一个不可分割的统一体,是同一个问题的两个方面,因此,夏世金等E2□首次提出将这个统一体命名为免疫炎性衰老(immune inflammatory ang,immuninflamm-aghg),以免疫炎性衰老新概念来取代炎性衰老和免疫衰老两个分割开来的概念。

8炎性衰老研究的新策略

8.1系统生物学的新方法

炎性衰老的研究目前尚处于初级阶段,有关炎性衰老机制、生物学标志物、评价体系、研究模型和干预手段等研究还十分欠缺。此外,炎性衰老涉及整体、器官和细胞多水平全方位地深人研究和阐明。然而,目前研究方法过于单一,难以阐明炎性衰老中复杂的炎性反应规律,从而严重制约了研究的深人进行。因此,改进研究方法已经成为当务之需。

系统生物学(systems biology)给炎症细胞因子网络的本质阐明带来契机与希望,也为阐明炎性衰老的炎症细胞因子网络调控机制和构建量化评价体系提供理论指导和新方法。系统生物学的概念和研究体系最早由美国的Le。ry Hood教授提出[55]:它是在细胞、组织、器官和生物体整体水平上研究结构和功能各异的生物分子以及在特定条件下,如遗传、环境因素变化时,分析这些组分间相互关系,并通过生物信息学来定量阐明和预测生物功能、表型和行为的学科。系统生物学是系统论与生物学在功能基因组时代全新技术背景下有机结合的产物,它研究生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质、代谢物等)的构成,以及在特定条件下这些组分间的相互关系。系统生物学以生物系统内的所有组成成分及其相互关系为对象,通过大规模动力学分析,用数学方法抽象出生物系统的设计原理和运行规律。系统生物学强调对生命现象要从系统和整体的层次加以研究和把握,从注重分析走向注重系统和综合。系统生物学包括整合数据→建立模型9预测系统行为,它把孤立的在基因水平、蛋白水平上的各种相互作用、各种代谢途径、调控途径等融合起来说明生物整体,把这些数据集中起来,从中提出一些可供选择的数学模型。

这些模型不仅可以模拟生物系统的行为而且可以用来预测这个系统,如受刺激和外界干扰时该系统未来的行为是什么。以往的实验生物学仅关心个别基因和蛋白质,而系统生物学则要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系。系统生物学是以整体性、系统性研究为特征的科学,是生物学领域革命性的方法。经典的分子生物学研究是一种垂直型的研究,即采用多种手段研究个别的基因和蛋白质;而基因组学、蛋白质组学和其他各种“组学”则是水平型研究,即以单一的手段同时研究成千上万个基因或蛋白质;而系统生物学的特点,则是要把水平型研究和垂直型研究整合起来,成为一种“三维”的研究[56]。衰老(包括炎性衰老)的发生发展也是一个典型的系统生物学课题。衰老是一个非常复杂的过程,是很多因素共同作用的结果。细胞衰老是生物衰老的基本单位;器官衰老既是细胞衰老的宏观体现,也是联接细胞衰老和整体衰老的桥梁。细胞衰老、器官衰老和整体衰老形成一条衰老链,而细胞衰老是这条衰老链的关键环节。

衰老进程中生物体在基因水平、蛋白水平、代谢物水平、细胞水平、组织水平都发生不同程度的状态性变化,使机体的各个系统(如神经、内分泌、心血管、呼吸、消化、泌尿生殖、运动等)都发生明显的功能性衰退。衰老不是某单方面因素造成的,而是机体功能的系统性衰退,系统性是衰老的显著特点。系统性特点强烈的体现在机体功能的时空渐变上:首先,衰老中的功能变化的是随着年龄的增长而逐级出现的,表现为时间渐进性,所有变化是时间累计的效应,时间是衰老的驱动因素;其次,机体由各组织器官组成,因此在这个时间渐进过程中,不是一个点,而是一个面的衰退演化,也就是整个组织器官的时间演变。

总的来说,衰老进程是时间渐进中的组织空间发展,这个发展表现为空间中的时间动态性,时间中的组织间共性、非同步性和特异性。因此,既然衰老是一个系统生物学课题,那么必须采用系统生物学的方法对衰老(包括炎性衰老)进行研究。基于炎症细胞因子在炎性衰老进程中的关键性和复杂性,我们认为可以炎症细胞因子网络为切人点,探讨炎性衰老的炎症细胞因子网络调控机制和量化评价体系。众多炎症细胞因子交互作用构成炎症细胞因子网络(inflammatory cytokne nctwork),炎症细胞因子网络行为变化也有三个特性:(1)平行性:意味着许多事件在同时平行发生,使得这个网络一直处在变化之中,并且调控杌制无时无刻不在发挥作用;(2)多层次性:指炎症细胞因子网络包含各个子网络;(3)非线性:是这个网络具有非线性动力学特征。炎症细胞因子网络可分为:促炎细胞因子网络和抗炎细胞因子网络。炎症细胞因子网络的变化控制着炎症发生发展的方向。促炎细胞因子网络和抗炎细胞因子网络的动态平衡共同维持机体炎症的正常功能,一旦这个平衡被打破就会引起病理性炎症变化。导致炎性衰老的原因是促炎细胞因子网络和抗炎细胞因子网络之间的动态平衡被破坏,出现促炎症反应状态随增龄而进行性升高的现象,这可能是炎性衰老发生发展的新机制。因此,我们认为用,线性思维和方法去认识复杂的炎症细胞因子网络是不可能的,非线性研究方法(如系统生物学方法等)逐步介入已是必然趋势。炎症细胞因子网络是一个典型的系统生物学课题,要克服传统研究中的单个基因或分子的孤立的研究模式,用系统生物学整体研究模式取而代之。

总之,炎性衰老和炎症细胞因子网络都是典型的系统生物学课题,炎症细胞因子网络贯通于炎症和衰老网络,成为炎性衰老研究理想的切人点,而组学检测技术是解决系统生物学某些问题的有效手段。因此,在系统生物学理论指导下,运用组学检测技术筛选炎性衰老进程中特征性炎症细胞因子基因,探讨炎性衰老的炎症细胞因子网络调控新机制,是开展炎性衰老的基础研究的新策略,它为阐明炎性衰老机制和建立量化评价体系提供了新方法和新思路。

8.2炎性衰老核心科学问题研究的新思路

促炎症和抗炎症的网络平衡稳态失调是导致促炎性反应增龄性升高的根本原因,也是炎性衰老最基本、最显著的特征。炎性衰老与多种老年性疾病密切相关。为此,应充分发挥医学科学、生命科学和信息科学等学科的特点以及学科交叉的优势,引入系统生物学整体性、信息化的研究策略和转化医学研究理念,发展和整合基因组学、蛋白组学、代谢组学等先进方法,从经典遗传学和表观遗传学等多途径,以炎性衰老及其老年性疾病为研究对象,着重研究炎性衰老发生发展的规律,研究衰老进程中“炎症向老年性疾病转化甚至恶性转化”的网络调控与分子机制,通过界定炎症的诱导因素,剖析关键节点调控炎症向老年性疾病转化及恶性转化的规律特征,推动人们对炎症向疾病转化本质的认识,催生新的和可用于临床炎症相关疾病的早期诊断、防治模式与干预的策略。具体而言,着重要解决几个核心科学问题:(1)炎性衰老发生发展的调控机制;(2)炎性衰老进程中炎症向老年性疾病转化甚至向恶性转化的分子机制;(3)炎性衰老进程中炎症向老年性疾病转化及恶性转化的调控网络与关键节点;(4)炎性衰老进程中炎症向老年性疾病转化及恶性转化的调控网络研究的新方法。

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