老年人术后认知功能障碍的研究进展

如今我们已经步入老龄化社会，接受手术治疗的老年患者逐渐增多。随之而来的研究发现，老年患者在术后发生认知功能障碍的占有一定比例，已越来越受到人们的重视。术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指术前无精神异常的患者受围手术期各种因素的影响，出现术后脑功能活动紊乱，导致焦虑、认知、行为、意志的改变及记忆受损。这无疑给老年患者带来痛苦，给预防和治疗造成困难。1　发病机制目前POCD发病机制尚未清楚，一般认为，POCD是在中枢神经系统退化的基础上，由手术和麻醉、多种因素联合诱发或加重的神经功能退行性改变，涉及中枢神经、内分泌和免疫3大系统的紊乱[2,4]。1.1　神经元损害年龄增加引起皮质萎缩，大脑神经元数目减少，体积缩小，树突和突触数目减少;星形细胞和小胶质细胞增生，被激活时产生促炎细胞因子，抑制神经元的长时程电位，干扰认知功能，临床表现为记忆力和学习能力下降，并可能引起精神疾病[3]。1.2　中枢神经递质的稳态失调乙酰胆碱是中枢神经系统的重要神经递质之一，参与注意、记忆和睡眠过程，对代谢性和毒性侵害高度敏感。随年龄增加，中枢胆碱能活性标志物显著减少。这在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者尤为明显。其发病的高危因素恰与阿尔茨海默病(AD)的病因类似。因此，许多学者认为POCD与AD之间的发病机制可能存在“最后共同通路”，甚至有学者提出是否可以把POCD患者看作是AD患者。近来研究正逐渐证实这一猜想[2,5]。目前认为，术前存在胆碱能系统功能降低和下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱倾向的患者，在手术麻醉后更易出现认知功能损害[6,7]。1.3　神经元可塑性受抑老年患者海马神经元损害或激素受体数目减少可导致肾上腺分泌激素的负反馈机制减弱，也与认知功能损害相关[7]。1.4　体内物质tau-蛋白：Planel[8]研究发现麻醉中低温抑制了磷酸酶活性并继发tau蛋白过度磷酸化，致POCD发生;胆固醇与β-淀粉样蛋白：β-淀粉样蛋白在脑内沉积过多会对脑细胞造成毒性甚至死亡。β-淀粉样蛋白来源于淀粉样前体蛋白，由淀粉样前体蛋白经一系列酶降解而来。胆固醇在细胞和在体水平均影响淀粉样前体蛋白的代谢;载脂蛋白E(ApoE)：ApoE能营养神经，且与海马突触可塑性和ACh活性有密切关系，能修复中枢神经系统微管的损伤和重建神经细胞骨架结构，其基因成多态性，与术后认知功能相关[9]。2　影响因素2.1　年龄许多研究证实，随着年龄的增加POCD的发生率显著增加，尤其在年龄大于70岁的老年人[10]。已有的研究表明，年龄大于65岁老年病人POCD发生率是年轻人的2～10倍。年龄大于75岁老年病人POCD发生率比年龄在65～75岁的病人高3倍。这可能与老年人中枢神经系统功能及血流动力学调控能力下降有关。老年，肝脏的解毒能力减弱，身体的脂肪组织所占体重的比例也随年龄增加而逐渐增加，从而增加脂溶性药物的分布容积和消除半衰期，延长药物的作用时间。所有这些生理学变化，加上外科手术本身的创伤和身心的疲劳都会导致老年人POCD的发生[11]。2.2　基础疾病术前存在严重肝脏、肾脏和肺部疾病的患者，经历较大的手术和创伤后极易发展为肝性脑病、肾性脑病及肺性脑病。本身有内分泌疾病也可引起神经递质紊乱，术后各种水、电解质和酸碱平衡紊乱，达到一定程度均可出现精神及神经功能异常，而脑的器质性疾病(肿瘤、外伤、寄生虫等)也多伴有不同程度的神经、精神功能障碍。2.3　麻醉及手术2.3.1　术前用药抗胆碱能药用于术前抑制腺体分泌、术中治疗心动过缓和术毕拮抗肌松残余作用，它可干扰脑内信息存储过程，导致记忆功能损害。胆碱能纤维在脑内分布的复杂性决定了中枢胆碱能系统在影响认知功能方面的重要性[12]。中枢胆碱能系统的功能随着老龄化而逐渐减退，在人类大脑，各种胆碱能系统的指标(特别是烟碱样受体如a4b2)随着年龄增长而降低;这种减少主要发生于中老年期和与认知功能密切相关的区域(如海马和邻近的颞叶皮质区域)。在临床上，拟胆碱能药物如胆碱脂酶抑制药(如毒扁豆碱)或烟碱样兴奋药(如烟碱)可增强注意力和记忆力，还可改善Alzheimer病人的症状[13]。随着年龄增加，病人对抗胆碱能药物的敏感性也增加，这可能也是老年人更易发生POCD的原因之一。2.3.2　麻醉方式以往研究曾认为全身麻醉术后的精神运动功能障碍的发生要低于局部麻醉或硬膜外麻醉患者，但近来的研究表明并没有肯定的证据支持全身麻醉比局部麻醉更易引起POCD[14]。椎管内麻醉患者出现POCD的原因可能与低血压有关，低压灌注会导致海马、前脑室白质及基底神经核等区损害。虽然老年患者术后出现长期认知障碍与手术麻醉有关，但与麻醉的方式无明显相关性，而麻醉药物及低氧血症等则是更重要的影响因素。2.3.3　全身麻醉药麻醉后心理恢复的研究发现，使用氯羟去甲安定和咪达唑仑麻醉的病人，83﹪有心理功能障碍，表现为瞬时记忆、认知、运动反应能力下降。在动物实验中，异氟醚和N2O复合麻醉对老年大鼠空间记忆能力的影响可以持续到麻醉后几周。Pang等发现随着剂量的增加，异丙酚可导致老年小鼠在麻醉后发生逆行性遗忘。临床上，异丙酚行短小手术的患者停药数小时仍有学习、语言、判断等认知障碍。全麻药的这些作用可能与其对中枢神经系统的抑制有关[15]。大量的研究证实了乙酰胆碱传递系统可能是许多全身麻醉药的重要靶区。Lydic等[16]研究结果发现1MAC的氟烷或异氟醚能显著抑制脑干网状结构中部巨细胞被盖区和丘脑的乙酰胆碱(Ach)释放。事先给予选择性突触前膜胆碱摄取抑制剂后，发现使突触Ach水平降低的同时，还可使异氟醚的MAC需要量减少，反之亦然。最近的研究还发现给予胆碱酯酶抑制剂(如毒扁豆碱)后可拮抗异丙酚或七氟醚等的催眠效应、促进病人听觉诱发电位恢复、加快苏醒[17,18]。目前全麻药抑制胆碱能系统的作用机制较为肯定的是抑制乙酰胆碱的释放、抑制突触体对胆碱的摄取和阻断乙酰胆碱受体，通过抑制胆碱能系统调节其它神经递质如多巴胺、GABA等的释放。Violet等[19]发现该抑制具有选择性，就N型受体而言，神经原的N型乙酰胆碱受体较骨骼肌的N型乙酰胆碱受体对全身麻醉药的敏感程度高10～35倍，亚麻醉浓度的吸入麻醉药即可对N型受体有明显抑制作用。研究发现在中枢神经系统的N型乙酰胆碱中又以a4B2亚型最为敏感。现在认为全麻药对N受体的抑制也是导致了病人记忆和认知受损原因之一[20,21]。最近有研究报道[22]全身麻醉药对中枢胆碱能系统的抑制可维持麻醉后一段时间。但其是否导致胆碱能纤维投射的形态学改变，且这种改变是否与全身麻醉药的种类或麻醉维持时间有关有待于进一步探讨。2.4　麻醉期间生理状况缺氧对脑功能影响的病理生理机制很复杂，主要取决于缺氧程度、维持时间和是否并发缺血。中枢神经递质对缺氧十分敏感，即使轻至中度缺氧，中枢神经递质释放也将减少，特别是胆碱能神经功能下降可能导致脑功能受损。Weikopf[23]证实血红蛋白降低到70g/L，并不影响术后认知，但如果降到60g/L以下则出现明显影响。海马部位对一过性脑缺氧敏感，而海马与记忆有关。在许多脑缺氧的病理情况下如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、心跳骤停等都可以出现认知功能损害，但到目前为止的研究结果很不一致，可能与监测手段以及神经心理测试方法不同有关。2.4.1　过度通气过度通气导致低CO2血症，使脑血管极度收缩、有效脑血流减少，认为过度通气可能加重POCD。2.4.2　低血压及脑低灌注研究发现短时间低血压仅对术后精神和心理有轻度影响，对知觉和短期记忆及日常生活无重要影响，长时间低血压或脑低灌注对术后远期精神功能影响如何鲜有报道。但有研究认为麻醉术后长时间血压偏低患者出现精神障碍的发生率高于正常患者。POCD发生率高也可能与疼痛、术后活动受限或镇静药物应用等因素有关，目前尚不能断定低血压是否是POCD的直接发病因素。2.4.3　手术类型目前体外循环下心脏手术与POCD之间的关系已被确定并被广泛认同[24]。其主要原因为：①术前脑功能损害，术中脑血管自动调节能力不足。②低温下的酸碱平衡处理方式不同，其结果也有差异，采用α-稳态法比pH-稳态法可更多减少神经系统并发症的发生。③术中低血压、转流期低血压与神经损伤无相关性，但复温期低血压〔平均动脉压(MAP)<50mm Hg(1mm Hg=0.133kPa)〕可显著增加POCD。④微栓、空气和细胞聚集物栓子引起脑局灶性梗死是最主要的危险因素。另外年龄、体外循环时间等也应引起重视。2.4.4　手术创伤由于手术本身是一种有创治疗手段，术前患者多会担心手术成功与否以及术中是否会发生意外等，这些都会导致患者出现焦虑、紧张、恐惧、失眠等情绪，如未引起足够重视可诱发或加重术后精神功能异常。2.4.5　其他术中知晓对患者术后的行为、情绪及康复过程都有不同形式和不同程度的影响，可诱发焦虑不安、濒死感、反复噩梦、不愿与别人交谈及术中的不良经历等精神、心理症状。此外也有学者通过病因分析发现早期POCD与年龄增加、麻醉时间延长、教育水平低、长期的吸烟饮酒史、二次手术、术后感染和肺部并发症等有关，晚期POCD与年龄和应用苯二氮卓类药物关系密切，认为POCD是在中枢神经衰老基础上由麻醉和手术诱发的神经功能减退。3　POCD的预防和治疗3.1　预防POCD是一种手术后较为严重的神经系统并发症，由于病因仍不很清楚，给临床上预防和治疗带来一定困难。充分的术前准备有助于降低POCD的发病率，具体措施包括：①术前耐心地解释病情，消除病人焦虑，为患者创造宽松的心理环境;并尽量保证老年患者睡眠。②纠正病人术前存在的生理紊乱，使病人各器官功能保持最佳状态。③选择适宜的手术方式，减少手术创伤、出血。④选择适宜的麻醉方式，选择对中枢神经系统影响小的药物，尽量消除或减轻应激反应。3.2　治疗①一旦发现患者出现认知障碍，立即停用可疑药物，并镇静治疗，必要时给予催眠镇静药物[25]，定时人工干预制造睡眠清醒节律或应用褪黑素处理[26]。②吸氧、监测血氧饱和度，维持血氧饱和度大于95%。③纠正水电解质紊乱，补充血容量。药物治疗 对出现谵妄症状的患者进行药物治疗是必要的，目的是镇静、控制精神状态、改善睡眠。但所用药物的剂量应小于功能性精神障碍患者所用剂量，避免使用长效镇静剂和可能导致谵妄加重的药物，并应尽量避免复杂用药。对于全麻苏醒期患者出现的急性谵妄可用30～50 mg小剂量丙泊酚复合0.05～0.1 mg芬太尼、氟哌利多合剂2毫升静注，再配以面罩吸氧，多可迅速控制。④保持病室安静舒适，温度适宜，光线柔和，防止黑暗带来的恐惧。尽量减少人员流动，减少噪音。⑤寻求家属配合，使病人随时能看到自己的亲人及感受到亲情的温暖，减轻孤独和焦虑。⑥严密监测生命体征变化，防止意外伤害。从调查结果看，POCD主要发生于老年患者，随着全球老龄化社会的到来以及医学技术的发展，将会有更多的老年人接受手术治疗，POCD造成的医学及社会问题将日趋严重。POCD在流行病学、病因学、发病机制、治疗和预防等许多方面均存在许多未知领域，研究POCD具有重要的医学、社会学和经济学意义。【参考文献】[1]　王春燕，吴新民.全身麻醉术后对中老年患者认知功能的影响[J].中华麻醉学杂志，2002,22(6);332.[2]　Boodhwani M.Rubens FD.Wozny D.et al.Predictors of early neuro-cognitive deficits in low-risk patients undergoing on-pump coro-nary artery bypass surgery[J].Circulation,2006,114(1 Suppl)：461.[3]　Lombard FW，Mathew JP.Neurocognitive dysfunction following cardiacsurgery[J].Semin Cardiothorac Vasc Anesth,2010,14(2)：102.[4]　Saravay SM，Kap I.M，Kurek J，et al.How do delirium and dementi aincrease length of stay of eldery generalmedical in patients[J].Psycho-somatics,2004,45(3)：235.[5]　Gao L，Taha R，Gauvin D，et al.Postoperative cognitive dysfunction af-ter cardiac surgery[J].Chest,2006,128(10)：3664.[6]　Carrascal Y，Casquero E，Gualis J，et al.Cognitive decline 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