冠心病与血浆脂联素、高敏C-反应蛋白的关系

近年研究表明炎症与免疫在冠心病(coronary heart disease，CHD)的发生、发展及其引起的严重并发症中起着重要作用，炎性反应的激活可能是导致斑块不稳定的主要因素。脂联素(adiponectin ，APN)具有抗炎、抗动脉硬化形成、损伤后抗内膜增生、调节糖脂代谢等特性。高敏C-反应蛋白(high sensitivity C - reactive protein ，hs-CRP)被认为是动脉硬化性血栓形成性疾病的介导和炎症标志物。本文通过对CHD患者及对照组检测APN及hs -CRP，分析相互关系，探讨联合检测抗炎因素APN与hs-CRP应用于早期抗炎治疗及对预后判断的意义。

1材料与方法

1.1 临床资料：选取本院2012年6月~2013年6月期间，住院经临床确诊为冠心病82例，男51例，女31例。其中急性心肌梗死(AMI)组22例，其中男14例，女8例，平均年龄(62.6±9.7 )岁;不稳定型心绞痛(UAP)组30例，其中男18例，女12例，平均年龄(63.4±8.6)岁;稳定型心绞痛(SAP)组30例，其中男19例，女11例，平均年龄(61.4±9.4)岁，正常对照组30例，其中男 20 例，女10例，平均年龄(61.4±9.4)岁。各组间一般资料比较，包括年龄、性别、BMI、血压、血糖、血脂差异无统计学意义(P>0.05)具有可比性。入选均符合中华医学会心血管病分会诊断标准。排除脑卒中、糖尿病、严重的肝、肾功能不全、恶性肿瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等。

1.2 方法：全部入选者24 h内抽取肘静脉血标本5 ml，应用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA )法检测血浆APN水平及hs-CRP(试剂盒购自武汉博士德生物有限公司，批间差异<10%)。

1.3 统计学分析：采用SPSS16.0软件包，计量资料均采用(x〖TX-*3〗±s)表示，组间比较采用单因素方差分析;APN与hs-CRP相关性，采用直线相关性分析。P< 0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 冠心病组患者血浆脂联素水平明显降低，且SAP、UAP、AMI 3组血清APN依次降低，各组间差异有统计学意义(P<0.01);冠心病组患者血清hs-CRP水平明显高，且SAP、UAP、AMI 3组血浆APN依次升高，各组间差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2 APN与hs-CRP水平相关性分析：经相关性分析，ACS血浆ANP和hs-CRP水平负相关(r=0. 46，P<0.01)。

3讨论

冠心病是动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)导致器官病变的最常见类型，AS在我国的发病率逐年升高，炎性反应在动脉粥样硬化形成的早期及其发展过程中起着重要作用。血管内皮功能的损伤是AS形成过程的始动环节,内皮损伤后首先黏附于血管壁内皮受损部位的是血液单核细胞，它可转移入内膜转化为具有强氧化能力的巨噬细胞，使迁入动脉壁的低密度脂蛋白氧化为氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，巨噬细胞表面的清道夫受体吞噬ox-LDL形成泡沫细胞。单核巨噬细胞分泌多种细胞因子和生长因子刺激平滑肌细胞增生，同泡沫细胞一起形成AS的主要成分，并诱导炎症细胞因子的释放和免疫应答，导致大量脂质在血管壁内堆积，形成粥样斑块。内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞构成AS病灶的三要素。三者通过细胞因子(如TNF-α、IL-6等)、生长因子等相互作用，构成复杂的网络，促进AS的发生发展。因此，要延缓或抑制AS的发生和发展，就要从这三个要素入手。脂联素是Scherer[1]等于1995年从鼠脂肪细胞中发现，1996年Meda[2]在人脂肪组织中找到类似物，同时Nakano[3]等从人血浆提取该新血浆蛋白。经过一系列研究证实APN由脂肪细胞分泌的一种特异性细胞因子，其生物学效应有：①抗动脉硬化，通过炎性反应的重要负性调节，参与终止炎性反应。APN改善内皮功能，动脉硬化早期表现为内皮功能异常。将人类主动脉内皮细胞经APN处理后，APN能抑制TNF-α诱导的核因子I-kB信号的发送来调节内皮细胞的炎性反应，从而阻止单核巨噬细胞黏附于内皮细胞，此外，APN以剂量依赖性抑制TNF-α诱导的VCAM-1等在HAECs表面的表达。血浆APN升高可以经过内皮依赖性和非依赖性方式扩张血管，改善内皮功能，在受损病变部位发挥有益的血管保护作用，APN提升内皮祖细胞数量和功能[4]。ApoE缺陷小鼠极易发生动脉粥样硬化，若转基因球形脂联素过度表达则动脉硬化减轻。APN对巨噬细胞的效应，APN通过抑制单核巨噬细胞中清道夫受体-1的表达而抑制脂质的凝集，使巨噬细胞对脂质吞噬减少不向泡沫细胞转化，从而延缓了动脉硬化的发生发展。APN还有诱导骨髓单核细胞凋亡的作用，巨噬细胞凋亡必然减轻斑块的形成。APN高表达，通过对巨噬细胞抗炎表型极化的调停作用，可以制止代谢和心血管疾病恶化[5]。APN对血管平滑肌的效应，APN能与血小板源性生长因子-BB受体结合，抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖。Okamoto,y等发现在损伤的血管壁上监测到APN的浓集现象，而未损伤的血管未见APN的聚集现象。APN基因敲出的纯合子小鼠的血脂血糖代谢正常，给予外源性血管损伤后，其动脉血管新生内膜明显增厚，血管平滑肌的增生更为明显，其增生发生率比野生型小鼠高2倍以上，而感染携带全长型APN基因的腺病毒后却能扭转动脉内膜的过度增生[6]。②抗炎作用，敲出APN基因的小鼠，其脂肪组织中hs-CRPmRNA水平升高，提示APN可抑制C反应蛋白的表达，大量研究证实，hs-CRP 是冠心病的独立危险因素，血APN水平下降降低对hs-CRPmRNA表达和hs-CRP的抑制作用。在肥胖状态大多数脂肪因子是上调的，通常充当前炎症介质促进疾病进程。相反，APN因肥胖而下调[7]。在一些特殊人群，如慢性肾功能不全透析前人群中APN下调与颈动脉粥样硬化也呈正相关[8]。本研究结果显示，冠脉病变程度越重，血清APN越低，与文献报到一致[9-10]，血APN减少可考虑作为冠心病的独立危险因子。高敏C-反应蛋白是一种急性期炎性反应蛋白，不仅在冠状动脉粥样硬化形成过程中起了重要作用，而且与冠状动脉病变程度密切相关，其浓度高低可反应CHD患者冠状动脉病变严重程度，可作为CHD风险的可靠指标。累加证据表明，与肥胖相关的慢性炎症，密切联系着代谢和心血管紊乱的发展。炎症标志物C-RP是一个独立的预测因子，对未来心血管事件危险和发展为糖尿病危险有预测作用。高水平的C-RP也与肥胖和CHD相关， C-RP对于慢性炎症状态是一个有用的生物指标。此外，虽然C-RP主要产生于肝脏，新的研究显示，C-RP也产生于疾病组织包括粥样硬化病变，和各种细胞类型包括巨噬细胞、平滑肌细胞。越来越多的证据表明，C-RP不仅是一个炎症标志物，而且直接参与早期炎性反应，促进炎症因子产生。因此，降低C-RP水平，对治疗炎症性疾病有临床效应[11]。 本研究结果显示，随着冠脉病变程度的加重，血清炎症标志物水平逐渐增加，与文献报到一致[12]。几个临床研究证明，血浆脂联素水平和几个炎症标志物包括C-RP成相反关系。脂联素通过调节各种细胞类型的信号通路，减弱炎性反应的程度。脂联素的抗炎性能，主要影响有益于改善心血管动脉硬化和代谢紊乱等相关胰岛素抵抗。鉴于脂联素在控制炎性反应的作用，考虑作为抗炎标志物的潜在可能性[13]。将血清APN与hs-CRP水平检测结合起来用于冠状动脉病变程度与风险的评估，可以为其早期抗炎治疗及对预后判断提供依据并提高其可靠性。

4参考文献

[1] Scherer P,Williams S,Fogliano M,et al.A novel serum protein similar to C1q,prod uced exclusively in adipocytes[J].Biol Chem,1995,270(45):26746.

[2] Maeda K,Okubo K,Shimomura I,et al.cDNA cloning and expression of a novel adipos e spefic collagen-li k e factor,apM1(Adipose a most abundant gene transcript 1)[J].B iochem Biophy Res Commun，1996,221(2):286.

[3] Nakano Y,Tobe T,Choi-Miura N,et al.Isolation and characterization of GBP28,a no v el gelatin binding protein purified from human plasma[J].J Bio Chem,1996,120( 4): 803812.

[4] Rei S，Carsten S，Noriyuki O，et al.Adiponectin promotes endothelial progenitor cell number and function[J].FEBS Letters，2008，582(11):1607.

[5] Ohashi K，Parker J，Ouchi.Adiponectin promotes macrophage polarization toward a n anti-inflammatory phenotype[J]. The Journal of Biological Chemistry，201 0，28 5(9):6153.

[6] Okamoto Y,Kihara S,Ouchi N,et al.Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipo protein E2 deficient mice[J]. Circulation,2002,106(22):2767.

[7] Ouchi N,Walsh K.Cardiovascular and metabolic regulation by the adiponectin/ C1q /tumor necrosis factor-related protein family of proteins[J].Circulation,2012 ,125(25):3066.

[8] Hayashi M,Shibata R,Takahashi H，et al.Association of adiponectin with carotid a rteriosclerosis in predialysis chronic kidney disease[J].American Journal of Nephrology,2011,34(3):249.

[9]金静，彭道来，龚浩，等.血清脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白及脂联素水平与冠心病的相关性[J].中华心血管病杂志，2010，38(8)：706.

[10]王也，周立君，寇俊杰.冠心病患者血清脂联素和E-选择素检测及其相关性[J].黑龙江医学，2010，34(8)：566.

[11] Ouchi N,Walsh K.A novel role for adiponectin in the regulation of inflamm-ation [J].Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology,2008,28(7):1219.

[12]李大森，李锡光，张彩宁.急性冠脉综合征患者高敏C-反应蛋白和血清脂联素测定的临床意义[J].吉林医学，2010,31(7)：877.

[13] Ouchi N,Walsh K.Adiponectin as an anti-inflammatory factor[J].Clinica Chimic a Acta,2007,380(1/2):24.

[收稿日期：2013-10-28编校：李兵/郑英善]