针灸治疗视神经萎缩随机对照临床试验的Meta分析

视神经萎缩(opticatrophy,OA)是指各种疾病引起视网膜神经节细胞和其轴突发生病变，致使视神经病损的最终结果[‘〕，表现为视神经纤维的变性和消失，传导功能障碍，出现视野变化，视力减退并丧失。流行病学调查显示，儿童视力障碍原因中OA排名第2位，严重威胁人们生存质量‘2〕。由于OA致病原因复杂，预后较差，以往的研究多集中在去除病因方面，而对于治疗原发病所遗留的视神经萎缩则尚缺乏特效疗法。针灸应用于我国临床实践已有数千年，临床疗效已经得到国内患者的肯定针灸治疗OA，自1950年代后期就得到一r较大的重视，出现了大量采用针灸或中西医结合治疗OA的报道，多数文献认为有较好效果。近年来随着循证医学的普及，临床治疗强调观察证据的可靠性，在临床试验中尽量采用随机对照的试验设计(RCT)，并在此基础上进行临床疗效的量化分析，即Meta分析。廖良等川曾对国内文献有关针刺对OA疗效的文献进行了循证医学评价，然而纳人的研究较少，近年来又有多个新的RCT出现为了解针灸疗法到底对OA有无可靠的作用，本研究进一步对国内外发表的有关针灸治疗OA的随机对照试验进行质量评价及Meta分析，以期为临床针灸治疗OA提供参考依据。资料与方法1.1检索策略计算机检索PubMed,Embase,CochraneLibrary,WebofKnowledge(WOK)，中国生物医学文献数据库(CBM)，中国知网(CNKI)，维普数据库(VIP)，万方数据库。英文检索词包括Opticatrophy,Acupuncture,Acupoints,Electroacupuncture,Moxibustion等，中文检索词包括视神经萎缩、针刺、针灸、电针、艾灸、穴位等。检索时间均为建库至2012年11月O1日，语种不限，同时手检纳人文献的参考文献。1.2文献纳入和排除标准研究类型:纳人随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法、有无失访。研究对象:视神经萎缩患者。年龄、性别、病程、国籍和种族不限。各组样本量大于10例。干预措施:试验组采用针刺治疗。对照组采用已经证实有效的西药治疗、假针治疗或无干预治疗。对试验组为针刺加药物或其他治疗，对照组为同种药物或其他治疗的试验也一并纳人。结局指标:1)总体疗效(视功能改善率);2)视力改善率;3)视野改善率;斗)视野平均敏感度提高;5)P-VEP振幅增加;6)P-VEP潜伏期缩短;7)不良反应发生率。结果记录为治愈、优、显效、有效、改善、好转、良等良性变化定为有效，记录为无效、差等不良变化定为无效;连续型数据提取初始值和最终值的均数和标准差;治疗组和对照组均按此进行。排除标准:1)只有摘要而缺乏全文;2)重要资料不全，无法获取者;3)重复发表;4)疗效判断指标不明确的研究;5)两组基础疗法不一致;6)综述、动物实验、个案报道、专家经验等类型文献;7)针灸作为辅助疗法;8)不同针灸手法或不同选穴组方之间的比较。1.3文献质量评价采用Cochrane系统评价员手册5.1版偏倚风险评估工具进行评价，其具体内容包括:1)随机分配方案的产生;2)分配方案的隐藏;3)对患者、医生或治疗师实施盲法;4)对资料收集和分析人员实施盲法;5)结果数据的完整性;6)选择性的结果报告;7)其他偏倚来源。针对上述条目采用“是”(低度偏倚风险)、“否”(高度偏倚风险)和“不清楚”(缺乏足够信息或偏倚情况不确定)的评价。用RevMan5.1软件绘制偏倚风险图。1.4资料提取阅读全文后由2名研究人员对资料进行提取并交叉核对，内容包括:作者、发表年、样本量/失访例数，研究设计方案，观察对象特征，试验及对照组的干预措施，疗效测量指标、时间点及结果评价，不良事件的数量及类型。1.5统计学处理Meta分析采用Stata11.2版软件进行。计数资料采用比值比(OR)，计量资料采用加权均数差(WMD)作为效应量，各效应量均计算95%C工。各研究的异质性检验采用XZ检验和Iz检验，若P>0.10,Iz<50%可认为各研究间具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析;若P<0.10,IZ>50%，认为存在异质性，则分析异质性产生的原因，当异质性来源不能用临床异质性和方法学异质性解释时，采用随机效应模型进行Meta分析。敏感性分析采用逐次排除一项研究后重新分析的方法，发表偏倚采用Begg's检验和Egger's检验判断2结果2.1纳入研究的一般情况及基线特征初检得到文献635篇，按照纳人与排除标准，有13篇文献符合要求，其中3篇为学位论文一9全部为中文文献，故存在语种的偏倚性纳人OA患者1180眼，其中针灸组619眼，刘一照组X61眼针灸组为单纯针灸疗法或含针灸疗法的联合疗法，对照组为非针灸疗法的其他单纯疗法或联合疗法。大部分研究中，两组的年龄、性别、视功能损害水平等基线情况比较，差异无统计学意义。文献筛选流程见图1。纳人研究的一般情况及基线特征详见表1.2.2纳入研究的偏倚风险评价纳人试验均质量不高，见图2。纳人的13项试验中，3项试验采用随机数字表法，其余仅提及随机字样。没有试验提及分配隐藏。所有试验均描述基线资料，11项研究交代r基线可比性3项研究无设盲，其他研究均末提及使用盲法针灸尽管不可能实施术者一育法，但可以做到患者单自和评价者单盲。在数据完整报道方面，13项研究均报道了完整的结果数据。所有研究均未提及脱落，均未报到不良反应，2项试验报道了随访情况各个试验的偏倚分析见图3.2.3beta分析结果2.3.1总有效率的比较纳人的13项试验均统计了近期治疗结束后总有效率。针灸组和对照组总有效率比较，异质性检验显T同质性好“=7.59,P=0.817,IZ=0.0%)，采用固定效应模型进行合并。Meta分析显示针灸组总有效率高于对照组组「OR=3.281,9S0/CI(2.517,4.278),Z=8.78,P<0.01}。为区分是针灸的作用还是药物的作用，笔者进行了亚组分析，针灸+药物v、药物的11项研究异质性较小丫=6.12,P=O.SOS,1"=0.0%)，采用固定效应模型合并显示联合治疗治疗优于单纯药物治疗[OR=3.S80,9S%CI(2.642,4.852)〕;针灸vs药物有2项研究，异质性较小(X2=0.13,P=0.716,IZ=0.00/)，合并结果显T有统计学意义FOR=3.281，9S%CI(2.517，4.278)，图4。2.3.2视力、视野改善率的比较有6项以上3’5一研究采用了单纯视力改善率作为疗效指标，各研究间无统计学异质性，合井效应量OR=3.28，合并效应量OR的9S%可信区间为(2.193,4.925)，表明针灸OA有效。合并效应量的检验结果，Z=5.77,P<0.01，表明2组比较差异有统计学意义，即针灸治疗OA疗效优于其他治疗方法。对视野的合并显示了类似的结果，见表22.3.3视野、P-VEP改善量的比较纳人的研究中分别有5,5和4项研究了治疗前后视野敏感度、P-VEP潜伏期和振幅的变化，通过提取初始值和最后测量值，进行合并分析显示，针灸组视功能改善的平均变化量优于对照组(表3).2.4发表偏倚和敏感性分析在上述的指标中只有总有效率的研究超过10项，因此仅对总有效率发表偏倚进行了Begg's检验和Egger's检验，结果显示Begg's检验P=0.127,Egger's检验P=0.21，均大于0.05，提示发表偏倚的风险较小。采用考察每项研究对合并效应量的影响进行敏感性分析。图5是合并效应量的图示结果，其中间数值为3.28的垂直线表示总的合并效应量，左右两条垂直线表示总的合并效应量的95%置信区间的上下限;每项研究对应的横线表示删除该研究后剩余其他研究的合并效应量。由图可见每一项研究对合并效应量影响不大，并未能改变结局，说明结果稳定。3讨论本研究纳人13项RCT，以总有效率、视力改善率、视野改善率、视野敏感度提高、P-VEP潜伏期缩短和振幅增加作为有效性指标，系统评价针灸治疗OA的有效性，并对纳人研究进行严格偏倚风险评估，因此结论更加真实可靠。从纳人研究的Meta分析结果来看，针灸治疗OA有效，在总有效率、视力改善率及视野改善率方面优势高于常规药物治疗，在改善视野敏感度和P-VEP方面也优于常规药物治疗组。本研究依次剔除一项研究行敏感性分析，发现Meta分析结果未发送明显的变化，提示本研究得出的结论较为稳定。针灸做为中医疗法的重要组成部分，在临床上经济性、实用性极强。针灸对OA患者的疗效与针刺激眼部特定穴位、改善眼内动脉循环及改善视觉通路状况有密切关系。在弱视、近视、老花、青光眼、干眼症等方面，针灸治疗均展示了较好的疗效。临床观察表明针刺可增强组织代谢，改善微循环，改善视神经的缺氧状态以及视神经视网膜的血流灌注，从而使未发生严重病变的感光组织发生可逆性改变，有利于视神经细胞功能的恢复，视力提高，视野扩大。近年的研究网显示:只要视路存在未完全受损的结构，就有可能通过“残余视觉激活”获得视觉的改善，针灸有可能就是通过激活尚存功能的神经纤维提高眼的神经传导功能，改善患眼的视功能。本研究纳人的13篇文献从基本特征上来看:多数研究随机方法不明确，只有3项研究明确提及采用随机数表法，存在选择偏倚的可能;此外，所有研究均未进行随机分配方案的隐藏，研究显示与分配方案隐藏完善的试验相比，未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，会使疗效被夸大30%}41%}3项研究提及设盲，但如何进行盲法并没有明确交代，因此存在测量偏倚和实施偏倚的可能。所有研究均没有进行样本量的估算。在现有的RCT中，对OA的诊断标准和疗效标准没有统一，难以进行精确的界定不同疗效的情况。此外，大部分文献中忽略了对失访、退出、剔除病例的交代和分析，可能会导致对疗效的夸大，影响研究结论的真实度和可信度。在13项研究中，所有研究均未提及脱落，均未报道不良反应，只有2项试验报道了随访情况。因此，难以获得全面、真实的结果。另外值得注意的是，虽然所有文献均描述了文献人口学特征，但各组描述不全，且有2项研究无组间均衡性描述。在分组的设置上，虽然11项研究是针灸+药物对比单纯药物的研究，只有2项研究是针灸对比药物的研究，但各相研究之间药物的治疗方案不尽相同。在针灸穴位的选择上，各项研究也不尽相同，在病证分型、配方选穴、运针手法等方面尚未统一。对照组药物的选择，2项研究采用中药合剂，4项研究采用复合维生素、肌普片日服作为对照，3项研究采用中药汤剂，2项研究采用中西药联合，2个采用复方樟柳碱上述情况均导致了这些独立研究的质量不高并在一定程度上影响了本研究结论的可靠性虽然经Meta分析，现有的证据表明针刺治疗OA有效，但事实上Meta分析本身也有一定的局限性。Meta分析并不是真正意义上的疗效试验性研究，不能取代大规模、多中心的RCT,只是对现有研究资料进行系统、综合、定量分析的结果随着新证据的出现，其结论应不断加以更新针灸作为有着自己独特理论指导的古老治疗手段，在多年治疗OA的临床应用中展示出良好的效果。本次Meta分析的结果表明:针灸疗法对于OA确实有效，施加的干预措施有利于疾病的改善，但临床RCT的设计和实施有失规范，尚待进一步的高质量研究验证。为此，临床医生应更加完善对针灸治疗OA的科研设计，以提高RCT质量，更好地指导临床治疗。建议今后的研究应详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏，尽可能地应用盲法，详细报告试验中病例的退出和脱落情况;采用统的诊断标准和疗效评价标准，加强随访临床试验的报告应按照最新的CONSORT标准进行，提高试验的质量和研究结果的真实度。参考文献张晓君. 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