脂肪因子在Roux-en-Y胃旁路术治疗2型糖尿病中的研究进展

据估计,2011年全世界有3。∞亿人患有糖尿病,预计到2030年将上升至5.52亿;2型糖尿病(T2DM)患者数量正在不断增多,其中80%的人生活在中低收人水平的国家[1]。我国目前糖尿病发病率高达9.6%,主要以T2DM为主,所占比例高达93.7%[2]。糖尿病显然已成为严重危害国民健康的慢性疾病之一,目前仍以内科治疗为主,然而却很难彻底有效地控制血糖及其并发症[3]。近年来,随着国内外减肥手术的不断开展,手术治疗不仅能使重度肥胖患者获得长期、稳定的减重,而且可以有效地缓解甚至治愈相关并发症,尤其是T2DM,其为T2DM的治疗开辟了新的途径。但目前对于手术治疗糖尿病的机制尚不清楚,有学者认为与“脂肪-胰岛轴”有密切关系[6],近年来研究发现,脂肪组织通过分泌脂肪因子来影响胰岛素的敏感性,进而影响体内血糖平衡[7]。目前脂肪因子已成为肥胖与T2T2DM、胰岛素抵抗(IR)研究领域的热点。本文就Roux~cn-Y胃旁路术(RYGB)术后几种重要的脂肪因子水平的改变在减轻胰岛抵抗及改善胰岛功能方面作一综述,以进一步探求手术治疗糖尿病的机制。

1 RouxenY胃旁路术

RYGB通常是指分离胃体部后,在近贲门处切断胃体,形成20~30mL近端胃小囊,并于十二指肠悬韧带下30~1250px处分离切断空肠袢,将远端空肠与胃近端大弯侧吻合,再将近端空肠吻合于距胃空肠吻合口以远50~3750px处,从而旷置了大部分胃和一部分小肠,这样既有效地限制了胃容量,又减少了营养吸收的作用。m和Ⅱthards收集了219例接受RYGB的病态肥胖患者术后2年左右的糖代谢及血脂变化指标,研究发现,术后I年患者的空腹血糖、糖化血红蛋白基本恢复至正常水平,而且总胆固醇、甘油三脂也明显下降,高密度脂蛋白也较术前明显上升。

2脂肪因子

大量的研究已经表明,脂肪组织尤其是内脏脂肪不仅仅是储存脂肪和能量的器官,它也是一个活跃的内分泌器官,它分泌许多活性物质以自分泌、旁分泌等方式参与调节多种代谢和生理过程。这些化学使者被称为“脂肪细胞”或“脂肪细胞因子”,主要包括瘦素、脂联素、游离脂肪酸等[7J。

3 Roux-en-Y胃旁路术后脂肪因子水平的改变

3.1瘦素瘦素主要产生于脂肪细胞,其血浆浓度与脂肪储存量呈正比,肥胖患者血浆瘦素水平代偿性升高,瘦素抵抗现象及瘦素受体的敏感性下降,促进胰岛素的分泌导致高胰岛素血症,进而发展成糖尿病[9]。Keffer等已经在胰岛细胞中发现了瘦素受体。在正常生理下,脂肪的堆积会增加瘦素分泌,抑制胰岛素分泌,减少脂肪的同化作用,从而减少脂肪的储存[14];病理状态下,瘦素敏感性下降,使其对胰岛素分泌的抑制作用减轻,正常的脂肪-胰岛轴的反馈机制被破坏,高胰岛素血症随之出现,瘦素水平升高,则可加剧胰岛素抵抗。Guarro等[16]通过对动物实验研究认为,RYGB术后患者体重显著性降低,瘦素水平随之降低,可引起肌肉内胰岛素受体表达及胰岛素敏感性的增加,从而达到缓解T2DM的作用。孙晓芳等推测,十二指肠或空肠在食物刺激下产生的不明因子导致瘦素抵抗,代偿性增加血浆瘦素水平,而RYGB术后十二指肠和空肠上段被转流,瘦素抵抗的原因被去除或极大的减少,血浆瘦素水平下降,从而降低血糖。

3.2脂联素脂联素是脂肪细胞分泌的特异性血浆激素蛋白,其受体表达在肌肉、肝脏和其他组织中,活化的脂联素受体可激活促细胞分裂原活化蛋白激酶(MAPK),增加肌肉的脂肪酸β氧化和对葡萄糖的摄取利用。脂肪质量的增加尤其是腹型肥胖可减少脂联素的产生和分泌,在肥胖的T2DM患者中,较低的脂联素水平可促发胰岛素抵抗的进展。有研究发现,脂联素可以改善代谢综合征以及胰岛素抵抗患者的能量代谢,能够促进脂肪酸氧化及抑制骨骼肌糖原释放,还可以在肝脏中减少肝脏糖原摄入及降低甘油三酯(TG)合成[⒚]。Appach等[20]回顾性分析了142例接受RYGB术的患者,结果发现,术后患者体重下降”%,脂联素水平增高g~s%,而且术后甘油三酯、高密度脂蛋白、胆固醇得到逐步改善。Butner等[21]通过大量资料分析认为,RYGB术后脂联素水平的上升具有改善胰岛功能和降低血糖的效果。

3.3游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)又称非脂化脂肪酸,主要由内脏脂肪脂解产生,正常血清中含量很少。肥胖患者脂肪分解合成代谢旺盛,导致血液FFA浓度升高[11]。有研究显示,FFA可通过多种方式干扰胰岛素的作用和葡萄糖代谢,其中最重要的相互作用是在骨骼肌和肝脏水平。肝脏高水平的FFA损害胰岛素的许多功能,使肝糖异生和糖原分解增加,还抑制肝细胞对胰岛素的灭活;在骨骼肌主要是抑制葡萄糖的摄取和氧化[22]。长期高水平的FFA可抑制胰岛素受体以及胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化,影响胰岛β细胞上的胰岛素信号转导通路,形成胰岛素抵抗。另有研究表明,FFA可能通过G蛋白耦联受体在炎性介质反应和胰岛素抵抗中发挥作用[24]。石力等[25]分析了20例T2DM患者,发现在行RYGB术后FFA水平进行性下降,进一步研究发现,术前、术后3~6个月FFA与IR指数均呈正相关,提示RYGB术后患者IR状态的缓解可能与FFA的下降有关。

3.4丝氨酸蛋白酶抑制剂内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂(vaspin)是新近发现的一种脂肪细胞因子,在肥胖或胰岛素敏感性异常的患者血清中含量升高[12]c⒒da等[26]通过动物实验发现,当用lraspin干预高脂高糖喂养糖尿病小鼠后,显著改善了小鼠的糖耐量和胰岛素的敏感性。同时还发现,vain抑制炎性脂肪因子的表达,增加葡萄糖转运蛋白4和脂联素的表达。推测肥胖或IR状态下机体代偿性地产生vaspin增多,以适应代谢紊乱的需要。Ye等[27]发现,糖尿病患者的血清lra叩血水平明显高于糖耐量正常者;单囚素回归分析显示,糖尿病患者的va咖n水平与空腹血糖、餐后2h血糖和糖化血红蛋白呈正相关;多元线性回归分析显示,餐后2h血糖是糖尿病患者⒙sp血水平的独立预测因子。Hal.dimrya等通过对33例病态肥胖者在RYGB术前及术后12个月进行临床干预研究后发现,RYGB引起体重减轻,导致血清中的xrt.咖n减少,其水平的变化与稳态模型(Homeostasis modelⅡ蹴smeIlt,HOMA)、胰岛素、C-肽,糖化血红蛋白、瘦素水平的变化呈显著的正相关,而且与术后改善胰岛素敏感性有关。然而对于妃sph与胰岛素敏感性之间是否存在联系的问题仍然存在争议,有研究认为它们之间没必然的联系[29]。

3.5视黄醇结合蛋白-4,视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)是近年来被发现的脂肪源性因子,主要由肝细胞和脂肪细胞分泌。在”T2DM动物实验中发现,RBPI4能够通过抑制磷脂酰肌醇3激酶活性、胰岛素受体底物-l酪氨酸磷酸化,诱导磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表达,来抑制肌肉中的胰岛素信号通路和增加肝糖输出,从而增加。Gc△o等通过临床研究发现,血清RBP-4水平与体重指数、IR指数呈正相关,与胰岛素敏感指数(Insulin⒃nsih访ty hdex,⒙I)呈负相关,从而推测RBR4寻致胰岛素抵抗,进而参与”T2DM的发生、发展。飞choner等通过对36例患者进行术前及术后2年的研究发现,在RYGB术后身体质量指数(Body mass llldcx,BMI)下降了9,O,kg/m2,内脏脂肪含量下降了ω。6%,血清RBP-4下降了16.6%,其认为,RBP-4下降与手术减少内脏脂肪的含量有关,并且RBP-4改变的程度与代谢综合征的严重程度密切相关。Stchn等报道,在健康人群中升高的血清RBⅡ水平只与肝脏内脂肪含量呈正相关,与体脂水平内脏脂肪和腹部皮下脂肪均没有相关性。Lewis等[34]发现,RBP-4水平不仅与IR、胰岛素、血糖无相关性,且与人体脂肪百分数、BMI均无相关性。这些提示肥胖是否影响RBP-4以及术后RBP-4的具体作用机制仍然是研究中的问题。

4总结及展望

本文综述了RYGB治疗”T2DM后,几种脂肪因子水平的改变,以及它们在减肥手术治疗糖尿病中的一些作用.但是对于它们具体作用的机制尚未清楚,并且手术治疗后引起改变的脂肪因子种类还有很多,具体哪一种或几种起关键性作用及是否起作用仍然未知。近期有学者认为,RYGB可减少肥胖患者体内的亲炎介质(如瘦素、游离脂肪酸等)和增加抗炎介质(如脂联素等),从而缓解IR和改善胰岛细胞功能[35]。综上所述,笔者推测脂肪因子调节糖代谢的途径如图l,故笔者认为,RYGB术可能是通过减少内脏脂肪来使各种脂肪因子水平发生改变,一方面通过减少亲炎介质并增加抗炎介质来调节炎症因子的释放;另一方面各种脂肪因子水平的改变通过作用于胰岛素信号通路中的某一环节或整个过程来增加组织对胰岛素的敏感性或保护胰岛β细胞等,从而改善糖代谢,治疗”T2DM。但其中的具体作用机制仍不清楚,还有待进一步深入研究,其将作为我们未来研究的课题,来探求其在手术治疗糖尿病的具体作用机制,期望寻找到新的突破点。

参考文献

[1]Whiting DR,Guariguata L,Weil C,et aI.IDF diabetes atlas:global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030[J].Diabetes Research and Clinical Practice,2011,(03):311-321.

[2]代庆红.王忠东中国糖尿病的现状调查[J].中国医药指南,2011,(13):206-208.

[3]Meneghini LF.Insulin therapy for type 2 diabetes[J].Endocrinology,2012.

[4]Hng KN,Ang YS.Overview of bariatric surgery for the physician[J].Clinical Medicine,2012,(05):435-440.

[5]江兆涛,邹一平.减肥手术治疗2型糖尿病近况[J].国际外科学杂志,2010,(03):203-206.doi:10.3760/cma.j.issn.1673-4203.2010.03.021.

[6]Li J,Wang Y,Zhou Y.Gastric bypass surgery alters the mechanisms of insulin resistance in the adipose tissue of GK rats[J].Mol Med Rep,2012,(05):1111-1116.

[7]Klebanova EM,Balabolkin M1,Kreminskaia VM.The role of the fat tissue and its hormones in the mechanisms of insulin resistance and the development of type 2 diabetes mellitus[J].Klinicheskaia Meditsina(Mosk),2007,(07):20-27.

[8]Kim S,Richards WO.Long-term follow-up of the metabolic profiles in obese patients with type 2 diabetes mellitus after Roux-en-Y gastric bypass[J].Annals of Surgery,2010,(06):1049-1055.

[9]Martins Mdo C,Lima Faleiro L,Fonseca A.Relationship between leptin and body mass and metabolic syndrome in an adult popnlation[J].Revista Portuguesa De Cardiologia,2012,(11):711-719.

[10]Kadowaki T,Yamauehi T,Kubota N.Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance,diabetes,and the metabolic syndrome[J].Journal of Clinical Investigation,2006,(07):1784-1792.