国人青光眼视网膜中央动脉和眼动脉血流改变的Meta分析

　　作者：周钢　　作者单位：中国广东省广州市第十二人民医院眼科

　　【摘要】 目的：综合评价青光眼视网膜中央动脉(CRA)和眼动脉(OA)血流动力学改变的诊断意义和临床应用。方法：计算机网上检索中国期刊全文数据库1994/2006有关CRA和OA彩色超声多普勒血流动力学测定的青光眼病例-对照研究文献40篇，对CRA和OA血流参数进行同质性检验和合并效应量的检验。结果：合并分析后有统计学意义的同质性研究结果为青光眼对侧未损害眼的OA与CRA收缩期峰值血流速度比正常人分别降低0.55～0.68和0.41～0.51个标准差，舒张末期血流速度比正常人降低0.22～2.52和0.69～0.79个标准差，OA和CRA阻力指数分别高于正常人1.13～1.29和0.51～0.61个标准差。抗青光眼术后OA平均血流速度比正常低0.23～0.32个标准差，CRA阻力指数比正常高0.04～1.51个标准差。正常眼压性青光眼(NTG)的CRA的收缩期峰值和舒张末期血流速度比正常人分别低0.71～0.79 和0.68～0.77个标准差，却比原发性开角型青光眼(POAG)患者高0.03～0.12和0.04～0.13个标准差。闭角型青光眼的CRA搏动指数比正常人和POAG患者分别降低0.04～0.11和0.33～0.40个标准差。高眼压组的OA舒张末期血流速度分别比低眼压组降低1.61～1.82，1.01～1.26， 0.47～0.79个标准差，阻力指数分别比低眼压组增加0.57～0.73，0.82～1.06，0.03～0.34个标准差。合并分析后有统计学意义的结果是慢性闭角型青光眼(CCAG)的OA平均血流速度和CRA收缩期峰值血流速度比正常人分别降低0.06～2.25和0.34～3.81个标准差。结论：各型原发性青光眼缺血性改变最明显的是POAG，其次为NTG，CCAG。NTG的CRA收缩期峰值和舒张末期血流速度下降明显;CCAG的OA平均血流速度和CRA收缩期峰值血流速度下降明显;POAG的CRA阻力指数增加明显。抗青光眼术后彩色超声多普勒检测OA和CRA血流动力学参数，发现其缺血性改变程度，是重要的疗效评价方法和指标。

　　【关键词】 Meta分析;青光眼;血流动力学

　　Meta-analysis of glaucomatous hemodynamic changes in ophthalmic artery and central retinal artery in China

　　Gang Zhou

　　Foundation item: Supported by Guangdong Provincial Medical Research Foundation (2005), China (No. A2005601).

　　Department of Ophthalmology, No 12 People's Hospital of Guangzhou, Guangzhou 510620, Guangdong Province, China

　　Abstract AIM: To evaluate the diagnostic effects of hemodynamic changes of ophthalmic artery (OA) and central retinal artery (CRA) on glaucoma. METHODS:The hemodynamic parameters measured with color Doppler ultrasonography from 40 research articles from 1994 to 2006 were cited and analyzed with meta-analysis in homogeneity test and combined test.

　　RESULTS: The homogeneous research results of the parameters included the decrease of peak systolic velocity (0.55-0.68, 0.41-0.51 Standard Deviation, SD; respectively), end diastolic velocity (0.22-2.52, 0.69-0.79 SD; respectively) of OA and CRA in glaucomatous contralateral non-damaged eyes; OA mean velocity (0.23-0.32 SD) in post- operation patients with glaucoma; OA peak systolic velocity and end diastolic velocity (0.71-0.79, 0.68-0.77 SD; respectively) in normal tension glaucoma (NTG), CRA pulsatility index (0.04-0.11 SD) in angle-closure glaucoma, and OA mean velocity (0.06-2.25 SD) and CRA peak systolic velocity (0.34-3.81 SD) in chronic angle-closure glaucoma (CCAG), compared to the normal. Resistive index of CRA increased in glaucomatous contralateral non-damaged eyes (0.51-0.61 SD) and in post- operation patients with glaucoma (0.04-1.51 SD), compared to the normal. OA end diastolic velocity in higher intraocular pressure group were reduced by 1.61-1.82, 1.01-1.26 and 0.47-0.79 SD, compared to the normal, slight, and mild intraocular pressure group, respectively. CONCLUSION: Ischemic changes of hemodynamics in OA and CRA are one of major pathogenetic factors of glaucomatous neuropathy damage, not only primary causative risk factor but also secondary additional effect. These changes are more severe in primary open-angle glaucoma (POAG) than in NTG and CCAG. Characteristics of the changes differ in NTG with low peak systolic and end diastolic velocities of CRA, in CCAG with low peak systolic velocity of OA and mean velocity of OA, in POAG with high resistive index. Hemodynamic parameters measured by color Doppler are important for evaluation after glaucomatous operations.

　　• KEYWORDS: meta-analysis; glaucoma; hemodynamics

　　0引言

　　自从1992年国内首次报道彩色超声多普勒以来[1]，已广泛用于检测青光眼的眼动脉(OA)和视网膜中央动脉(CRA)血流动力学改变。大量研究表明，原发性开角型青光眼(POAG)的OA和CRA血流速度明显降低，阻力指数(RI)增加[2-4]，青光眼性视神经损害主要是视神经视网膜缺血性改变和机械性压力协同作用所造成的[5,6]。这种缺血性改变是继发于青光眼性眼压升高的表现还是原发性损害因素目前尚无定论[7,8]。原发性闭角型青光眼(PCAG)和正常眼压性青光眼(NTG)是否呈现与原发性开角型青光眼同样类型的血流改变尚不明确[9-13]。另外，尽管多篇报道抗青光眼术后缺血性血流改变比术前明显改善，但彩色超声多普勒测定的血流参数是否可作为术后疗效评价指标也不明确[14,15]。因此，我们对已发表的相关研究文献分别进行Meta分析，综合评价OA和CRA血流动力学的改变，阐明这些改变的病理生理意义及其临床应用。

　　1材料和方法

　　1.1材料 通过计算机网上检索中国期刊全文数据库(CNKI)和“外文生物医学期刊全文服务系统”(http://192.168.2.10:8080/fmjs/index.jsp)，库内已发表的相关文献作为资料来源。检索词主要是“多普勒”、“彩色超声多普勒”、“视网膜中央动脉”、“眼动脉”、“青光眼”、“Color Doppler”、“Glaucoma”等。收集1994/2006来有关CRA和OA彩色超声多普勒血流动力学测定的青光眼病例-对照研究文献，依据标准对文献进行质量评价。末次检索日期为2006-06-18。纳入标准：(1)必须是在公开发行的杂志上发表的论文;(2)论文内容包含有OA和CRA彩色超声多普勒检测和青光眼(主要PCAG、NTG、和POAG)病例-对照研究;(3)各研究假设及研究方法相似;(4)研究对象主要为上述青光眼，国内文献根据全国青光眼学组制定的诊断标准，按青光眼分型、分期标准进行分型诊断;(5)检测结果为计数资料，以均数和标准差用表格显示，有分析中所需要的两组的数据;(6)数据无重复发表。排除标准：(1)文摘、综述、讲座和述评类文献;(2)数据不全;(3)青光眼各组间比较，其分型分期不明或混杂一组;(4)缺乏对照组;(5)与本研究假设无明显关系，如继发性青光眼研究，原发性开角型青光眼与正常比较，抗青光眼药物疗效观察等;(6)研究质量差、信息少或数据不完整而无法利用的文献，如病例报道。

　　1.2方法 数据提取：包括研究作者、发表时间、患者和对照组的性别、平均年龄、样本量及OA和CRA的各血流动力学参数。计算机网上检索CNKI库，通过<摘要>检索，应用检索词“多普勒”查出19 614篇相关文章，二次检索用“青光眼”检索，结果为94篇相关研究文献。阅读题目和摘要后排除其中8篇。同时计算机网上检索“外文生物医学期刊全文服务系统”，应用自由词“Color Doppler”检索得2 143篇，二次检索用“Glaucoma”检索，结果为41篇相关文献，阅读题目和摘要后排除5篇综述性文献，全文下载仅23篇。109篇全文阅读后，排除了69篇，其中共焦扫描激光多普勒血流测定9篇，抗青光眼药物疗效对比8篇，各型青光眼混合16篇，仅原发性开角型青光眼与正常比较4篇，实验对象为动物2篇，病例报道2篇，综述与文摘各2篇，以年龄、近视度分组对照各1篇，以青光眼早中晚分期、血压、视盘形态分组对照各2篇，继发性青光眼5篇，无正常对照组4篇，无分组例数2篇，数据重复3篇，无血流参数的均数比较2篇。剩余40篇[2-4, 6-42]病例-对照研究的相关文献纳入分析。

　　统计学处理：资料用Microsoft Excel软件录入，采用可信区间方差分析法对各文献报告结果进行一致性检验，若各研究之间为齐性结果，选用固定效应模型方法;反之，选用随机效应模型方法进行合并分析，计算95%可信区间，判断各研究合并统计量分析的统计学意义[43]。

　　2结果

　　2.1病例-对照分析 正常对照共1 290例和122眼，男584例和40眼、女576例和32眼，其余文献报告不详;年龄8～78(平均32.3～72.6)岁。青光眼共1 739例和390眼，男661例302眼、女647例88眼，其余文献报告不详;年龄13～83(平均36.0～66.6)岁。其中，急性闭角型青光眼(ACAG)150(男60、女90)例;慢性闭角型青光眼(CCAG)179(男91、女88)例;原发性闭角型青光眼205例264眼，男74例200眼、女83例64眼，其余文献报告不详;闭角型青光眼(CAG)80例74眼，男19例50眼、女21例24眼，其余文献报告不详;原发性开角型青光眼340例52眼，男157例52眼、女98例，其余文献报告不详;正常眼压性青光眼172例，男68例、女55例，其余文献报告不详;开角型青光眼(OAG)154(男38、女40)例，其余文献报告不详;青光眼336(男96、女125)例，其余文献报告不详;青光眼手术前、后81(男42、女28)例，其余文献报告不详;青睫综合征10(男6、女4)例;继发性青光眼7例;高眼压症25(男10、女15)例。

　　2.2检测技术参数比较 超声多普勒检测的探头频率多为5～10MHz(10篇文献)，取样容积1mm3(12篇文献)。OA血流取样点在紧靠视神经低反射条带鼻或颞侧，球后 1～1.5cm(6篇文献)，球后1.5cm(2篇文献)，球后1.5～2cm(4篇文献)。CRA血流取样点在视盘表面中心与视神经暗区相交叉处(筛板后区水平线与视神经暗区垂直相交处)(4篇文献)，其后1～2mm(5篇文献)，其后≥3mm(5篇文献)。

　　2.3齐性分析结果 与正常对照比较，各文献研究结果同质一致的为：闭角型青光眼的OA和CRA搏动指数，CRA平均血流速度;慢性闭角型青光眼的OA和CRA搏动指数;青光眼对侧未损害眼的OA收缩期峰值血流速度和阻力指数，CRA收缩期峰值和舒张末期血流速度，阻力指数;抗青光眼术后的OA平均血流速度;正常眼压性青光眼的OA各血流速度和搏动指数，CRA收缩期峰值和舒张末期血流速度。青光眼各组间比较：闭角型与开角型青光眼比较，研究结果同质一致的是OA和CRA阻力指数，CRA舒张末期和平均血流速度，搏动指数。正常眼压性青光眼与原发性开角型青光眼比较，研究结果同质一致的是OA与CRA收缩期峰值和舒张末期血流速度，OA阻力指数。青光眼眼压各组比较：各文献研究结果同质一致的为高眼压组的OA舒张末期血流速度和阻力指数。

　　2.4可信区间分析结果 与正常对照组比较，合并统计量假设检验有统计学意义的各血流动力学参数为：青光眼对侧未损害眼的OA与CRA收缩期峰值和舒张末期血流速度降低，OA和CRA阻力指数升高;闭角型青光眼的OA和CRA平均血流速度增加，OA搏动指数升高和CRA搏动指数降低;慢性闭角型青光眼的OA和CRA搏动指数升高;OA平均血流速度和CRA收缩期峰值血流速度降低;正常眼压性青光眼的OA平均血流速度和CRA收缩期峰值和舒张末期血流速度降低，CRA阻力指数升高;抗青光眼术后的OA平均血流速度降低，CRA阻力指数升高。青光眼各组间比较，合并统计量假设检验有统计学意义的血流动力学参数为：与开角型青光眼比较，闭角型青光眼的OA和CRA阻力指数及CRA搏动指数降低，CRA舒张末期和平均血流速度增加;与原发性开角型青光眼比较，正常眼压性青光眼的OA与CRA收缩期峰值血流速度和CRA舒张末期血流速度增加。青光眼眼压各组比较，合并统计量假设检验有统计学意义的血流动力学参数为：高眼压组的OA舒张末期血流速度分别比低眼压组降低，阻力指数分别比低眼压组增加。

　　3讨论

　　彩色超声多普勒因其无创、可重复、快捷等优点，广泛用于心血管病的诊治中，近年来也用于眼部多种疾病的临床中。但由于血流速度本身的不恒定，检测技术和取样部位未标准化，同时受全身和局部多种因素干扰，检测结果变异度大[16, 44]。OA的收缩期峰值血流速度、舒张末期血流速度、搏动指数、阻力指数相对误差分别为13.51%，20.00%，1.47%，和0.68%[19]。检测结果的变异限制了该技术在青光眼诊断中的应用。尽管如此，作为视神经视网膜血液灌注的半定量指标，彩色超声多普勒检测仍在青光眼病理生理改变和发病机制研究中发挥着重要的作用。为了阐明青光眼性视功能损害之前是否已有OA和CRA缺血性改变，我们分析比较了青光眼对侧未受损眼与正常眼的血流动力学改变。结果发现青光眼对侧未损害眼的OA与CRA收缩期峰值血流速度比正常人分别降低0.55～0.68和0.41～0.51个标准差，舒张末期血流速度比正常人降低0.22～2.52和0.69～0.79个标准差，OA和CRA阻力指数分别高于正常人1.13～1.29和0.51～0.61个标准差。说明在眼压升高，视功能损害之前，OA和CRA已呈现缺血性血流改变。抗青光眼术后尽管眼压降至正常，但抗青光眼术后的OA平均血流速度比正常仍低0.23～0.32个标准差，CRA阻力指数仍比正常高0.04～1.51个标准差。同样，正常眼压性青光眼的CRA的收缩期峰值和舒张末期血流速度比正常人分别低0.71～0.79和0.68～0.77个标准差。结果表明，不论生理性、病理性、还是治疗下，青光眼的眼压在正常范围时，其视神经视网膜主要供血动脉的血流速度均比正常人明显降低，血流阻力比正常人高。

　　另一方面，高眼压下青光眼的OA舒张末期血流速度分别比低一级的眼压组降低，与正常人比较，轻度眼压升高组降低1.61～1.82个标准差，中度组比轻度组降低1.01～1.26，重度组降低0.47～0.79个标准差。同时，OA的阻力指数分别比低眼压组增加。轻、中、重度组分别增加0.57～0.73，0.82～1.06，0.03～0.34个标准差。表明视神经视网膜主要供血动脉的血流速度降低和阻力指数增加，同时受眼压的影响。青光眼的眼压越增高，其缺血性改变越严重。因此，视神经视网膜主要供血动脉的缺血性血流动力学改变，既是原发于青光眼血流血管调节异常，又是继发于眼内压升高。缺血性血流动力学改变是原发性青光眼视功能损害的主要致病因素，包括原发的损害作用和继发的叠加作用。缺血性改变协同眼内的机械性压力、筛板组织结构异常、相关细胞因子和蛋白表达异常，共同导致青光眼的视功能损害。

　　同理，原发性闭角型青光眼，特别是原发性慢性闭角型青光眼，不单存在眼前段解剖与生理异常，而且还有CRA和OA供血异常。本研究中合并分析后有统计学意义的同质性研究结果表明，闭角型青光眼的CRA搏动指数比正常人和原发性开角型青光眼患者分别降低 0.04～0.11和0.33～0.40个标准差。合并分析后有统计学意义的结果显示慢性闭角型青光眼的OA平均血流速度和CRA收缩期峰值血流速度比正常人分别降低0.06～2.25和0.34～3.81个标准差。因此，抗青光眼术后尽管眼压降至正常，缓解了由高眼压引起的继发性血流速度减慢，但仍不能完全矫正OA和CRA的缺血性改变。还需要血管扩张药和神经营养药辅助治疗，防止进一步的青光眼性视神经视网膜损害。同时表明，抗青光眼术后彩色超声多普勒检测OA和CRA血流动力学参数，发现其缺血性改变程度，是重要的疗效评价方法和指标。

　　另外，合并分析后有统计学意义的同质性研究结果显示正常眼压性青光眼的CRA的收缩期峰值和舒张末期血流速度比正常人低，却比原发性开角型青光眼患者高0.03～0.12和0.04～0.13个标准差。正常眼压性青光眼呈现比原发性开角型青光眼轻的缺血性改变，表明二者的血管调节损害类型不同。原发性开角型青光眼的OA和CRA同时受血管调节异常和高眼压双重影响，引起原发性和继发性叠加的缺血性改变。这些结果同时表明各型原发性青光眼的缺血性血流动力学改变有其不同的特点，其中缺血性改变最明显的是原发性开角型青光眼，其次为正常眼压性青光眼、慢性闭角型青光眼。正常眼压性青光眼的CRA收缩期峰值和舒张末期血流速度下降明显;慢性闭角型青光眼的OA平均血流速度和CRA收缩期峰值血流速度下降明显;原发性开角型青光眼的CRA阻力指数增加明显。由于大量文献研究结果缺乏可比性和综合分析后结果的异质性，本研究尚难以准确和肯定描叙各型原发性青光眼的缺血性血流动力学改变的具体特征。其中，主要是青光眼分型、分期混杂，药物治疗、眼压水平等未注明和区分，直接影响了研究结果的可比性。结果异质性还来源于年龄、血压、全身药物应用等干扰。检测技术和取样部位也未标准化[44]。OA血流取样点在第1、2段的有10篇，第3段的有14篇。取样第1段的检测结果受声速与血流夹角影响明显，但与CRA的血流参数解剖上更密切相关。相反，取样第3段的检测结果较准确，但解剖上与CRA的血流参数相关性降低[45]

　　研究结果的异质性还与本研究的分析偏倚有关。这些偏倚包括语种偏倚、选择偏倚、和出版偏倚。由于外语水平的局限，未将已发表的其他语种相关文献纳入本研究，引起语种偏倚。因为资料收集的途径有限，许多英文文献未能全文下载和纳入本次分析中。另外，本研究仅收集和检索在杂志上公开发表的文献，未能包括学术报告和学位论文等，缩窄了数据来源。尽管存在各文献研究结果的异质性和分析偏倚，本研究结果表明视神经视网膜主要供血动脉的缺血性血流动力学改变，是原发性青光眼视功能损害的主要致病因素，包括原发的损害作用和继发的叠加作用。理论上，应用彩色超声多普勒检测该缺血性改变，同眼压测量，视盘和视杯形态学测定一样，可广泛用于青光眼的高危人群筛选、早期诊断、鉴别诊断、疗效观察等。为此，除了标准化检测技术和取样部位外，还需要大样本多中心的病例-对照研究和前瞻性队列研究等，设立其临床诊断可用的正常范围和异常判断值。另外，已有报道与血管调节相关的基因，如骨形态发生蛋白，血管紧张素转化酶，一氧化氮相关酶[46]，在青光眼呈异常表达。视神经视网膜主要供血动脉的缺血改变与青光眼相关基因表达，筛板组织结构异常的关系需要进一步探讨和研究。

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