糖尿病黄斑水肿的发病机制及治疗进展

　　作者：汪伟,万李,周季家,廖品正　　作者单位：610075)中国四川省成都市，成都中医药大学附属医院眼科

　　【摘要】糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)是视力受损的主要原因之一。其发病机制推测是视网膜内、外屏障的破坏以及细胞因子的作用。激光光凝和玻璃体切割术是有效的治疗方法，目前采取应用碳酸酐酶抑制剂、玻璃体腔注射糖皮质激素等治疗措施，但仍需进一步观察研究。

　　【关键词】 糖尿病;糖尿病黄斑水肿;激光光凝;玻璃体切割术

　　Treatment progress and pathogenesy in diabetic macular edema

　　Wei Wang，Li Wan，JiJia Zhou, PinZheng Liao

　　Department of Ophthalmology，the Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075，Sichuan Province，China

　　Abstract

　　　Diabetic macular edema is is one of the main reasons for the visually impaired. Their pathogenesis maybe is the interior or external shield destruction of retinal and cytokine role. Laser photocoagulation and vitrectomy is the practical treatment methods.The therapeutic measures such as the use of carbonic anhydrase inhibitor and glucocorticosteroid inject into the vitreous cavity has widespreadly used，which need to investigate further more.

　　　KEYWORDS：diabetes mellitus; diabetic macular edema/pathogenesy and treatment; laser photocoagulation; vitrectomy

　　0引言

　　糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)是引起糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者失明的主要原因之一，其发生主要与病程长、高血压、使用胰岛素、高糖化血红蛋白和蛋白尿有关[1]，病程超过20a的DM患者28% 以上发生黄斑水肿。我国目前的DM患者数量不断增加，因此DME在现在和将来都是视力受损的主要原因之一。本文就其发病机制和治疗进展综述如下。

　　1糖尿病黄斑水肿的发病机制

　　1.1血视网膜屏障破坏 血视网膜屏障(bloodretina barrier，BRB)的完整和功能平衡是保证视网膜正常生理状态的主要因素，其中内层BRB的功能是最主要的。血管内皮细胞间有四种连接方式，在具有屏障性功能的血管，如大脑、视网膜中，广泛存在紧密连接。数种蛋白质构成了细胞间的紧密连接复合体，调控血管的通透性。occludin和claudins是两类主要的跨膜蛋白，在细胞紧密连接表面均匀分布，近来研究显示，DM模型动物的视网膜内皮细胞紧密连接处的occludin数量明显减少，此种改变在外网状层的毛细血管处最为明显，而在内层视网膜的动脉血管壁则表现为occludin重新分布，这可能代表了在紧密连接处，内皮细胞对细胞通透性改变所做出的自我调节[2]。胶质细胞对BRB具有维护作用，DM状态下视网膜Müller细胞和星形胶质细胞间GFAP蛋白的表达发生重新分布。同时也伴有血管内皮细胞occludin表达的改变[2]，这提示发生在细胞紧密连接水平的胶质细胞内皮细胞间相互作用在BRB破坏中发挥了一定作用。

　　1.1.1致血管渗漏因子的表达 血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)具有显著的促血管内皮细胞增殖和血管渗漏作用。在糖尿病视网膜病变(DR)中，VEGF是导致BRB破坏的最主要因素。在DME患者的玻璃体中VEGF表达显著升高，VEGF增加血管通透性的信号传导机制十分复杂，蛋白激酶C (PKC)是其中的重要信息分子。DM状态下的慢性高血糖使糖基化产物(AGE)和反应性活性氧产物合成增加，导致细胞内甘油二酯(DAG)水平增加，后者能够激活PKC，活化的PKC又介导了VEGF的合成。VEGF与其KDR受体结合后，受体发生磷酸化，同时又可以激活PKC。一氧化氮(NO)是涉及多种细胞反应的重要信息递质，在VEGF相关的血管效应中有一氧化氮合酶(NOS)的参与。Carmo等发现，2型糖尿病模型鼠(GK鼠)的视网膜存在显著的荧光素渗漏，这种BRB破坏的程度与视网膜中iNOS蛋白表达和NOS活性一致[3]。

　　1.1.2炎症细胞因子作用 白介素6(Interlukin6，IL6)是多功能的炎症细胞因子，所诱导的炎症反应通常伴有血眼屏障和BRB的破坏。ICAM和CD18表达降低，白细胞与内皮细胞间的粘附增加，使DR早期的内皮损害增多。环加氧酶2(cox2)和肿瘤坏死因子α(TNFα)的表达增强，激活白细胞表面的整合素粘附分子，诱导白细胞与内皮细胞间的粘附以及糖尿病性血管病变的进展，有研究报道CD105和血管紧张素II二因子的过分表达可诱导DME[4]。研究发现DME患者房水中IL6的表达显著增强，IL6与VEGF表达之间存在相关性，IL6可能通过诱导VEGF表达而间接诱导血管渗漏发生[5]。

　　2血液动力学作用

　　Stefansson等[6]首次应用Starling理论解释了DME的形成原因：在DM状态下视网膜组织缺氧，血管发生自身调节性扩张，动脉扩张，动脉压下降使静脉和毛细血管内静水压增加，导致血液成分渗出。另外，在DM状态下，视网膜血管周细胞发生凋亡，血管自身收缩和舒张调节功能受损，这也使毛细血管血压难以维持稳定，视网膜细胞外液的异常积聚导致黄斑水肿。

　　3治疗的主要进展

　　3.1激光治疗 激光光凝被认为是目前治疗黄斑水肿最有效的一种方法[7]，光凝的方式有：局灶性、格栅样和改良的格栅样光凝。直接光凝治疗局灶性荧光素渗漏灶;格栅样光凝治疗弥漫水肿增厚的视网膜。最近的一项研究提示: 激光光凝后视网膜各层有260多种基因的表达水平发生改变，而这些基因与一系列分子生物学效应如感光细胞的新陈代谢、突触功能、结构蛋白及粘附分子等有关, 其中不乏直接或间接影响血管通透性及细胞转运功能的因子[8]。光凝方式有局灶性光凝、格栅样光凝、改良的格栅样光凝3种。对于弥漫性黄斑水肿, 光凝后视力预后与术前的一些危险因素密切相关，如术前视力、硬性渗出、荧光渗漏、格栅光凝面积、高脂血症、及肾衰竭[9]。因此对于存在高危因素的DME 患者, 建议慎行激光光凝治疗或考虑其他治疗方法。对于DME合并黄斑缺血的患者，激光治疗亦无明显疗效。研究显示[10]:光凝对黄斑部视网膜毛细血管的血流量、血容量及流速无任何影响, 从而无法解决黄斑缺血引起的视力损害。同时[11], DME合并黄斑缺血时, 很大程度上与肾病的发生有关( 尤其见于II型糖尿病中)，而与高血压、 缺血性心脏病及高脂血症无关。此时应仔细检查蛋白尿, 选择合适的治疗方案。

　　3.2手术治疗 玻璃体切除术治疗DME的明确指征是：持续黄斑水肿经光凝治疗后不消退，黄斑前玻璃体后皮质紧张收缩，对视网膜有牵拉;黄斑区出现大量硬性渗出者(光凝效果一般不佳)[12]。其机制推测为切割玻璃体后，通过玻璃体腔视网膜从灌注良好区向缺血区转运氧的能力增强，同时也认为视网膜可从玻璃体腔吸收氧，另外也可以使视网膜一侧的液体流向玻璃体。玻璃体切割术后光学相干断层扫描(OCT)检查证实黄斑厚度明显降低[13]。研究证实玻璃体切割术对于DM的囊样黄斑水肿，减轻水肿和提高视力是有效的手段，手术不仅有益于玻璃体黄斑的牵引而且有益于完全性玻璃体后部脱离。Kimura等[14]对伴有玻璃体视网膜界面异常(如后部玻璃体增厚、黄斑前玻璃体后皮质牵引、玻璃体后界膜与黄斑粘连等)的DME者行标准玻璃体切割或联合内界膜剥除术，术后观察：两者在减少视网膜厚度和提高视敏度的疗效上相同;黄斑水肿消失或减轻，大多数患者视力提高，术前未行激光治疗眼效果优于曾行激光治疗眼，因此提出治疗DME无需切除内界膜。Yamamoto等[15]对63例(65眼)DME者行玻璃体切割术后发现，玻璃体切割可以有效减轻黄斑水肿并提高视力，术后7d视网膜厚度减少最快，之后约有1mo的时间变化甚微，而后缓慢下降，4mo时黄斑厚度降至最低。认为玻璃体切割术后早期黄斑厚度快速下降的原因可能是来自睫状体的高浓度氧使视网膜血管收缩。

　　3.3药物治疗 口服药物碳酸酐酶抑制剂治疗黄斑囊样水肿，可以轻度增加视力[16]。最近，对于传统的激光光凝和玻璃体切割治疗无效的病例，采用玻璃体腔内注射激素治疗，取得了较好的疗效。曲安奈德(triamcinolone acetonide ，TA)是一种长效的糖皮质激素，其能阻滞花生四烯酸生成途径，使前列腺环素生成减少，血管通透性降低;也可以下调引起血管通透性增加的VEGF水平，减轻BRB的破坏，BRB的稳定作用是糖皮质激素治疗黄斑水肿的机制，有很强的抗炎作用[17]。TA混悬液玻璃体内半衰期为18.6d，注射后3mo在房水中仍能测出TA的浓度[18]。因此TA药物发挥效应持续时间较长，黄斑水肿在药物作用期内逐渐减退。Jonas 等[19]进行了糖皮质激素和激光治疗的对照研究, 发现药物治疗后患者视力会有明显提高，而激光治疗却只能减轻组织水肿，并不能再恢复已经损害的视力。其对TA玻璃体腔注射治疗的DME病例，平均随访6mo以上，81%的患者视力提高，眼底血管荧光造影术(FFA)显示渗漏明显减少。有34.16%的病例眼压超过21mmHg，局部用抗青光眼药物均可控制，并认为TA玻璃体腔注射有利于弥漫性DME患者的视力改善。主要并发症为眼压升高、白内障、出血、视网膜脱离、眼内炎等。一般注射后均有轻度的眼压升高，因此对于高眼压或青光眼病史者应为禁忌证[20]。玻璃体腔内注射糖皮质激素也可以和玻璃体切割术联合使用，手术中使用TA可以增加玻璃体的可视性, 便于术中玻璃体切割完全, 增加手术的安全性, 而且阻止手术后BRB的破坏[21]。对于有临床意义的DME，常常需要选择联合治疗：在早期进行后部玻璃体腔注射TA联合局部光凝的治疗，可以提高视力[22，23]。对急需全视网膜光凝(PRP)的DME的增生性糖尿病视网膜病变患者, 后部玻璃体腔注射TA 联合PRP对防止黄斑水肿的进一步加剧很有效果[24]。

　　临床上其他一些方法的使用，也为医生提供了参考和更广泛的选择。生长激素抑制素类似物善得定可安全与有效的治疗DME[25]。另有一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂西罗莫司可以下调DM患者眼中的缺氧诱导因子1α(HIF1α)，从而有效抑制VEGF介导的通透性[26]。Gupta等 [27]研究认为阿伐他汀能减少渗出和脂类物质的移动,可作为临床治疗DME的附加治疗。中药盐酸川芎嗪可有效促进黄斑水肿吸收,缩短疗程，提高视力。蛋白激酶C是参与多种生长因子、激素、神经递质和细胞因子反应的信息分子，它可以有效的阻止高血糖导致的血管损伤，在增长性DR和黄斑水肿的发展过程中发挥重要的作用[28]。另有研究通过补氧增加视网膜氧供，减轻黄斑水肿, 当黄斑厚度下降到一定程度时, 激光光凝作用就能更好地体现[29]。

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