HIV相关眼底病研究进展

　　作者：卢祥婵，欧汝志 作者单位：(广西南宁市第四人民医院感染科二区，广西?南宁?530023)

　　【关键词】 HIV;获得性免疫缺陷综合征;眼底病;眼底筛查

　　随着获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者逐渐增多，眼科医生发现AIDS病程中有75%以上的患者发生眼部病变，造成视力损害，重者失明[1]。有相当一部分人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人群在视力未发生改变时，其眼底早就发生病变。最常见的是HIV性视网膜病(棉絮斑、微血管瘤、视网膜出血)及巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。随着高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的出现，CMV性视网膜炎的发病率显著降低，从1994年的21.9/每100人每年降至1997年的3.7每100人每年[2]。HIV视网膜病与HIV病毒载量的增加及CD4+ T淋巴细胞数量的降低相关。机会性眼部感染及肿瘤主要发生于HIV感染病程晚期。CD4+ T淋巴细胞数量比HIV病毒载量更能预测危险性。CMV性视网膜炎主要发生在CD4+ T淋巴细胞数量<100时。反复或活动性疱疹病毒感染(单纯疱疹或带状疱疹)增加了坏死性疱疹性视网膜炎及同侧眼部带状疱疹或播散性皮肤疱疹的发生风险。脑弓形虫病时发生弓形虫性脉络膜视网膜炎的风险尚未量化。

　　1 临床表现

　　HIV性视网膜病是AIDS患者眼部受累的最常见形式，且大多无症状。最常见表现为后极部视网膜棉絮斑;还可见类似糖尿病性视网膜病的视网膜出血及微血管瘤。棉絮斑为黄白色，与视网膜感染相同，但大小<1/2视盘直径，边缘羽毛状，并于6～8周内消退。直到出现严重的毛细血管闭塞，HIV性视网膜病才会影响视力。一种尚未确定的变异性HIV视网膜病可偶然导致眼内大的小动脉或小静脉闭塞而致突然失明。

　　感染性视网膜炎最常见的症状为视力下降、视野缺损及飞蚊征。HIV感染相关的病毒性视网膜炎罕见疼痛及眼红。如果病变较小或位于周边，感染可以完全无症状。有经验的眼科医师检查视网膜及脉络膜的外观通常就足以根据其特有的表征诊断特异性感染。CMV是一种嗜视神经病毒，通过血管达到后极部，细胞间以接触方式传播，感染视网膜和脉络膜组织，导致全层视网膜坏死、出血[3]。

　　CMV性视网膜炎的常见症状为飞蚊征及视物模糊。高达54%的CMV性视网膜炎患者在常规筛查后诊断时可无症状。其特征性眼底病变为缓慢延伸的黄白色颗粒状病变，周边活动，中心为瘢痕。病变常表现为沿血管分布的黄白色病损，其上有片状出血，被形象地称为“奶酪加番茄状样”视网膜炎[4]及视网膜脱离。自HAART开始在发达国家广泛应用以来，AIDS患者的生存期限大大延长，明显改善了一些机会性感染的转归;但却出现了一些免疫相关性并发症，如免疫恢复性葡萄膜炎使发生短暂眼内炎性反应的病例有所增加[5]。

　　这种免疫恢复性葡萄膜炎似乎是对CMV抗原的应答，病变活动或不活动的患者都可发生。一项研究报道[6]在CD4+ T淋巴细胞计数增加后2～16周(平均4周)发作。飞蚊征及无痛性视力丧失是常见症状。玻璃体内炎性细胞及视盘水肿是最常见的病症。免疫重建性葡萄膜炎可致慢性视力受损，包括黄斑水肿及视网膜前膜形成。估计先前患有CMV性视网膜炎的患者开始HAART治疗后发病率为5%～30%。

　　坏死性疱疹性视网膜炎由带状疱疹病毒或单纯疱疹病毒Ⅰ型及Ⅱ型引起。典型表现为始于周边部并向后极部蔓延的单侧或双侧，融合性，快速进展的坏死性视网膜炎。感染HIV的患者可能完全缺乏炎性体征，如充血、虹膜炎或玻璃体炎;这种破坏性病变称为进展性外部视网膜坏死。

　　弓形虫性脉络膜视网膜炎经典表现为原有脉络膜视网膜瘢痕边缘的局灶性脉络膜视网膜炎症。但AIDS患者通常无可见的脉络膜视网膜瘢痕，且病变可以很大。通常比病毒性视网膜炎的飞蚊征及眼痛等炎性反应更强烈。

　　梅毒性脉络膜视网膜炎通常见于二期梅毒。感染HIV的患者可有活动性梅毒性葡萄膜炎而非RPR或VDRL阳性，即使给予治疗，也有复发。最经典的表现为颞侧黄斑的黄色深层浸润及玻璃体炎。其表现变化多端，可以类似CMV性视网膜炎。

　　隐球菌性脉络膜炎在进行有效的抗真菌预防前更常见。在非洲仍很常见。最广泛的脉络膜受累由源于非中枢神经系统部位的播散产生。隐球菌性脑膜炎的眼部表现通常限于视神经，但乙脑可播散到邻近视网膜脉络膜。

　　肺孢子虫性脉络膜炎是罕见的晚期HIV病的并发症，最常发生于系统性肺孢子虫病时。其表现独特，为稀疏的多灶性深在均匀黄色至橙色卵形脉络膜后部病变。未见玻璃体炎。患者常无症状或仅有轻度视觉症状，即使病变正位于中心凹下。

　　内源性眼内炎事实上可发生于任何播散性细菌或真菌疾病。某些菌群占优势。假丝酵母菌性眼内炎时，脉络膜浸润扩大，形成白色结节，穿透视网膜并播散至玻璃体腔(“真菌球”)。通常涉及黄斑及玻璃体的弥漫性黄色脉络膜视网膜厚斑块是曲霉菌性眼内炎的典型特征。荚膜组织胞浆菌病可致双侧脉络膜视网膜炎，特征为视网膜下大结节及继发性视网膜脱离[7]。任何细菌病原体所致脓毒症可致局灶性视网膜脉络膜炎，出现炎症反应，甚至发展为全眼球炎，损害整个眼球。播散性肺结核很少涉及眼部。其特点为突起的局灶性白色外部视网膜病变，进展缓慢，可长期较好忍受。巴尔通体(猫抓病)是一种病情较轻的系统性感染，可累及眼部，表现为多发的视网膜小浸润及血管闭塞。这些浸润可与HIV性视网膜病的棉絮斑混淆。

　　非霍奇金B细胞淋巴瘤是最常见的眼内淋巴瘤类型。尽管非霍奇金淋巴瘤(NHL)在AIDS相对多见，但眼内淋巴瘤很少发生。黑色素瘤是成人最常见的眼内肿瘤，但其在AIDS中的发病率增加未见报道。脉络膜转移癌最可能源于乳房、肺、胃肠道及前列腺的恶性肿瘤。

　　感染可以直接侵袭视神经，使视力严重丧失。HIV患者神经性眼病最常见的病因为隐球菌性脑膜炎[8]。脑膜炎相关性视乳头水肿或因真菌直接浸润视神经通路上任何位置所致视神经病可导致视力丧失和(或)视野缺损。传入性瞳孔阻滞可见于这些病例。视神经隐球菌病引起突然性重度视力丧失已有报道，但很罕见。隐球菌还可引起颅神经麻痹，尤其是第Ⅵ颅神经麻痹，出现复视及眼球外展运动不足。

　　弓形虫性视乳头炎已被作为AIDS的初始症状报道，表现为视力丧失及视神经水肿。可存在相关的脉络膜视网膜炎[9]。疱疹类病毒(水痘，单纯疱疹或CMV) 可直接感染视乳头。带状疱疹或单纯疱疹病例中，突然丧失视力的球后视神经炎可在坏死性疱疹性视网膜炎的典型眼底表现前数天出现。乙胺丁醇可致视神经病，特征为色觉减退及视神经苍白。一种视神经炎和去羟肌苷治疗有关[10]。

　　对于无症状患者眼部筛查的最佳时间间隔尚不清楚。CD4+淋巴细胞计数< 100的患者CMV性视网膜炎的发病率非常高，需确保每6～12个月进行一次全面的眼科检查。大多数AIDS患者若有眼部不适时，还应当接受全面的眼科检查。

　　2 诊断

　　有经验的医师可用眼底镜诊断视网膜及脉络膜病变。HAART后CMV性视网膜炎病例的减少使其诊断更具挑战性，因为其它类型视网膜炎的相对百分比增加了。RPR、FTA-Abs、PPD、CXR及亨氏巴尔通体血清抗体滴度可帮助确定特异性感染源。有文献报道[11]CMV PP65 抗原血症检测对于确诊CMV感染优于抗CMV-IgM检测法，但目前国内仅有少数医院开展此项检查，其具体检测效果尚待进一步研究。

　　当怀疑某种感染源且仅依靠临床表现不能明确诊断时，取房水和(或)玻璃体进行聚合酶链反应(PCR)化验，抗体检测或培养可能能指明问题。这应由有经验的眼科医师操作。严重受累眼，或怀疑有细菌或真菌感染时，通常需要进行诊断性玻璃体切除取材进行广谱病原体培养、PCR研究，还可能需要视网膜活检。这种方法可取的用于分析的玻璃体量太大，因此更可能产生阳性结果。诊断性检查的操作也常与治疗性手术干预相结合，如视网膜脱离的修复。未经治疗的活动性CMV性视网膜炎的AIDS患者在手术过程中所取玻璃体进行PCR化验的敏感性为95%。如果患者已经接受了治疗，敏感性降至47.5%。应用PCR检测玻璃体中的VZV及HSV也有助于在临床诊断不明确时鉴别病毒性视网膜炎的病因。研究坏死性视网膜炎时，房水或玻璃体对比血清的抗弓形虫、CMV、单纯疱疹及VZV抗体的比较血清学检查可能也有帮助。但是，AIDS患者的抗体测定可能没PCR有用，因为他们的免疫应答不一致。中枢神经系统(CNS)病变或感染时应行腰椎穿刺检查以明确诊断。检查要根据病变的临床及影像学表现来安排，可包括隐球菌抗原检查，针对PML的JC病毒培养及针对淋巴瘤的细胞学检查。眼眶:怀疑淋巴瘤时应行切开活检。对于曲霉菌脓肿可以用细针穿刺检查菌丝的存在。

　　3 治疗

　　3.1 HIV性视网膜病的治疗是通过HAART进行免疫重建。

　　3.2 成功的治疗CMV性视网膜炎(CMVR)要两方面处理，一个就是使用专门的抗CMV药物，一个就是抗艾滋病病毒治疗。抗艾滋病病毒治疗是终身维持的。有关CMVR的治疗描述比较多。经典的治疗是更昔洛韦静脉全身给药，每天1次或2次，还有就是局部眼内注射。患者接受抗逆转录病毒治疗，从诱导期静脉用更昔洛韦到维持期口服更昔洛韦也可能是一个考虑到成本及疗效的选择[12]。缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体物质，口服易吸收，口服后血液中有相当于更昔洛韦静脉使用的治疗量，剂量为900mg，每天2次，治疗21天，之后改为维持治疗900mg，1次/天。缬更昔洛韦优于口服更昔洛韦，因为口服更昔洛韦只能用做维持治疗。缬更昔洛韦在维持治疗时1次/日，不像口服更昔洛韦，必须每天3次。由于进食脂肪后其生物利用度增加，因此应在进餐时服用。其他抗CMV药物比如膦甲酸、西多福韦，不仅疗效没有增强，而且价格昂贵或毒副作用大。发生CMV性视网膜炎的HAART失败患者通常对维持疗法反应较弱，与HAART前的患者相似，其中50%在开始抗CMV治疗60天内复发活动性CMV性视网膜炎。因此，一经诊断CMV性视网膜炎即植入眼内更昔洛韦埋植剂，或在系统性诱导疗程后应用更昔洛韦埋植剂维持治疗，对免疫力未能按预期恢复，视力受到威胁的CMV性视网膜炎患者可能有益。每1～2个月1次眼科检查可确定视网膜状态。如果疾病复发，表示需要更改治疗。应用同种药物或其它单一疗法进行再次诱导无效，尽管西多福韦尚未正式测试。更昔洛韦及膦甲酸联合疗法比单用其中一种药物再诱导更有效，但负担很重，且仅能维持4～5个月不复发。眼内更昔洛韦埋植剂比系统疗法的不复发期长很多，且比静脉内用更昔洛韦后眼内更昔洛韦水平高出1/4。初次复发即植入最佳，因为如果此前暴露于更昔洛韦超过6个月，成功率仅有50%。如果没有病毒耐受，眼内更昔洛韦埋植剂应能维持6～8个月不复发，这是所储药物的预期持续时间。近来有数据证明CMV载量与CMV性视网膜炎的进展及耐药CMV的发生都有关。尽管CMV载量与这些结果联系紧密，但高CMV载量的临床效用有限，因为它对这些结果的阳性预测价值较低。但是，CMV载量对发生耐药CMV的阴性预测价值很好(如果患者的病毒载量低，他们不可能患有耐药CMV)。因为CMV载量检查一天内即可获得结果，而传统的CMV敏感性检查需要数周，所以它可作为有效的筛查工具来决定谁需要用更传统方法来检查耐受性CMV。对HAART疗法反应很好的患者停止抗巨细胞病毒治疗是安全的[13]，对HAART疗法反应很好的患者在CD4+ T淋巴细胞计数维持于大约150个细胞/mm3 3个月后，可考虑撤除特异性抗巨细胞病毒治疗[14]。诊断CMV性视网膜炎时考虑病毒载量及CD4+ T淋巴细胞计数有助于预测哪些患者可以成功撤药。撤药后CD4+ T淋巴细胞计数减少到50个细胞/mm3时需要重新开始维持治疗。HAART后的CMV性视网膜炎病进展速度与HAART前相比下降，即使其中CD4+ T细胞计数低的也是如此。但是，视网膜炎仍会进展，即便是那些CD4+ T细胞计数较高，免疫恢复的患者。第二只眼受累和视网膜脱离的速度在HAART后也有所降低[14]。但是，CD4+ T细胞计数<50μl的患者的进展速度更类似HAART治疗前的速度。建议持续眼科随访患者的免疫恢复情况，以早期发现视网膜炎的进展，第二只眼的受累及视网膜脱离等并发症。免疫重建性葡萄膜炎可使部分患者产生视力受损，其他患者则可很好地耐受CMV感染。已证实口服泼尼松或眼旁注射治疗后视力有改善。另有发现，无论是否给予抗炎治疗，玻璃体炎及视力在6周后都有改善。糖皮质激素治疗不会导致在CD4+计数升高的患者中CMV性视网膜炎再次活动。CMV性视网膜炎还可并发视网膜脱离，需要及时手术修复。

　　3.3 不管免疫状态如何，所有HIV患者的坏死性疱疹性视网膜炎都需要立刻积极治疗。这种感染可以快速进展致盲，所以宁可过度治疗，也不要冒无可挽回性失败的风险。由静脉内使用膦甲酸及更昔洛韦组成的联合静脉内抗病毒疗法通常有效，而静脉内使用阿昔洛韦常有治疗失败。玻璃体内联合注射更昔洛韦2.0mg及膦甲酸1.2mg，每周3次共2周，然后每周1次或2次，直到治愈，对一些患者有效。眼球内注射更昔洛韦是一种经济有效的治疗方法，但是它的不利因素有以下几点：①依从性问题;②需要眼科专家操作;③只局部治疗，并不能预防和治疗全身系统CMV感染;④操作程序繁琐(后勤保障需求);⑤出现副作用和外科合并症(眼内炎、玻璃体出血、视网膜脱离、白内障、眼内压增高、药物对视网膜的毒性作用等等)[15]。激光划清所有视网膜炎区域界限可减少视网膜脱离的危险。可能需要终生应用抑制性抗病毒药物，尽管不像在CMV感染中那么常见，初始长期静脉内给药治疗，而后口服缬更昔洛韦或伐昔洛韦可能已足够。急性期取眼内液体进行诊断性研究很有用，因为可以区分是否为带状疱疹，而它比单纯疱疹的维持治疗更难。

　　3.4 乙胺嘧啶、磺胺嘧啶及克林霉素治疗弓形虫性脉络膜视网膜炎对75%以上的患者有效。不必应用糖皮质激素治疗。对磺胺类药过敏的患者可考虑应用阿托伐醌750mg 每天3次及克拉霉素500mg每天2次的创新型治疗方案。一旦炎症消退，继以维持治疗，因为治疗中断可致复发。甲氧苄啶-磺胺甲口恶唑可充分预防复发。

　　3.5 静脉应用内甲氧苄啶，磺胺甲口恶唑及肠外喷他脒可使肺孢子虫性脉络膜病变消退。应用氨苯砜或甲氧苄啶-磺胺甲口恶唑进行系统性预防治疗可以有效防止复发。根据美国疾病控制中心对神经梅毒的建议以青霉素治疗HIV患者的梅毒性脉络膜视网膜炎(静脉青霉素G，每天2400u共10天;或每天肌注普鲁卡因青霉素G，240u 10天，同时丙磺舒500mg每天4次)。适当的抗结核治疗，如异烟肼、利福平、乙胺丁醇及吡嗪酰胺，可使结核性脉络膜炎的眼部病变康复。多西环素及利福平似乎可以缩短巴尔通体性视网膜炎的病程，并加速视力的恢复。1个月或4个月的红霉素或多西环素疗程也建议用于感染了巴尔通体的AIDS患者。

　　因为AIDS患者出现眼部并发症的概率明显高于无症状HIV阳性患者，而且AIDS病情越严重，眼部并发症的表现也越严重，所以定期观察HIV携带者的眼部表现有助于早期发现威胁视力甚至威胁生命的并发症。一般而言，如果CD4+ T淋巴细胞数>200个，每4～12个月检查1次;如果CD4+ T 淋巴细胞细胞数<200个，每3个月检查1次;如果CMVR诊断确立，则每月检查1次( 此类患者通常CD4+ T淋巴细胞数<50，细胞计数可由于疾病的活动性或治疗情况有所波动)。复查时需询问患者是否发生视力、视野的改变或出现眼前漂浮物[16] 。

　　国内对于艾滋病合并眼底病变的发现主要是病人因眼部问题就诊，往往发现时病情比较严重，视力严重受损的有不少，治疗效果不理想。在专门的眼科机构虽然有眼科医生及检查设备，但在抗病毒机构的医务人员缺乏相应眼底筛查的技能培训及相关的器械。国内对于艾滋病病毒感染者和艾滋病患者合并眼部疾病的管理，尤其是CMVR的管理尚没有较好的管理模式，对于艾滋病患者常规视网膜筛查目前还没有形成规范。国家目前对艾滋病合并结核病、合并真菌感染提供免费的治疗政策，随着艾滋病管理深入，相信艾滋病合并CMVR将会更加受到重视，此时对于艾滋病患者将是福音。

　　【参考文献】

　　[1] 程伟.艾滋病防治理论及实践[M].上海:上海科学技术出版社，1989：9-59.

　　[2] Palella FJ, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection; HIV Outpatient Study Investigators [J]. N Engl J Med,1998,338:853-60.

　　[3] 闵寒毅,叶俊杰,陈辛元,等.全身应用免疫抑制剂引发巨细胞病毒性视网膜炎一例[J].中华眼科杂志,2006,42(9):843-844.

　　[4] 叶俊杰，李海燕，孙鼎，等.获得性免疫缺陷综合征并发巨细胞病毒性视网膜炎的临床分析[J].中华眼科杂志，2005,41(9):803-806.

　　[5] 阳桥生.获得性免疫缺陷综合征的眼部并发症[J].医学综述，2008,14(24):3772-3773.

　　[6] Karavellas MP, Lowder CY, Macdonald C, et al. Immune recovery vitritis associated with inactive cytomegalovirus retinitis: a new syndrome [J]. Arch Ophthalmol，1988，116：169-175.

　　[7] Gonzales CA, Scott IU, Chaudhry NA, et al. Endogenous endophthalmitis caused by histoplasma capsulatum var. capsulatum: a case report and literature review [J]. Ophthalmology，2000,107:725-9.

　　[8] Kestelyn P, Taelman H, Bogaerts, et al. Ophthalmic manifestations of infections with Cryptococcus neoformans in patients with the acquired immunodeficiency syndrome [J]. Am J Ophthalmol,1993,116:721-7.

　　[9] Falcone PM, Notis C, Merhige K. Toxoplasmosis papillitis as the initial manifestation of acquired immunodeficiency syndrome [J]. Ann Ophthalmol,1993,25:56-57.

　　[10] Lafeuillade A, Aubert L, Chaffanjon P, et al. Optic neuritis associated with dideoxyinosine [J]. Lancet,1991,337:615-616.

　　[11] 翁乃清,曹绪胜.获得性免疫缺陷综合征合并巨细胞病毒性视网膜炎二例[J].中华眼科杂志,2008,41(11):1036.

　　[12] Teerawattananon K, Iewsakul S, Yenjitr C, et al. Economic evaluation of treatment administration strategies of ganciclovir for cytomegalovirus retinitis in HIV/AIDS patients in Thailand: a simulation study [J]. Pharmacoeconomics，2007,25(5):413-28.

　　[13] Walmsley SL, Raboud J, Angel JB, et al. Long-term follow-up of a cohort of HIV-infected patients who discontinued maintenance therapy for cytomegalovirus retinitis [J]. HIV Clin Trials,2006,7(1):1-9.

　　[14] Jabs DA, Van Natta ML, Thorne JE, et al. Studies of Ocular Complications of AIDS Research Group. Course of cytomegalovirus retinitis in the era of highly active antiretroviral therapy: Second eye involvement and retinal detachment [J]. Ophthalmology,2004,111:2232-9.

　　[15] 奇瑞拉，菲利普，吴卓智.更昔洛韦眼球内注射治疗AIDS合并CMV视网膜炎2例[J].中国性病艾滋病杂志，2008,14(1):70.

　　[16] 陈之昭，张梅.获得性免疫缺陷综合征的眼部表现[J].中华眼科杂志，2005,41(6):563-571.