晚钠电流与心脏收缩-舒张功能

　　慢性心力衰竭(简称心衰)的心脏因离子通道重构导致动作电位平台期异常延长，不仅可增加心室复极异质性，诱发早期后除极，触发恶性室性心律失常，同时因离子通道的表达和功能改变而影响心脏的收缩一舒张活动，因此一直以来是基础研究和临床治疗高度关注的问题。　　研究证实众多离子通道如瞬时外向钾电流、延迟整流钾电流(1K)、内向整流钾电流(1K,)等均参与了心衰发展过程中心脏的电重构过程，延缓动作电位复极，同时伴有细胞内Na十和Ca2‘平衡紊乱。晚钠电流因其失活缓慢的特点，增加Na+向细胞内流动，进一步延缓复极过程继之，通过细胞膜Na十/CaZ+交换体活动增加细胞内Ca2，引起心脏电活动及舒缩活动异常因此，认识寸心肌收缩一舒张功能的影响，以及干预作为改善心脏功能的新靶点是非常重要的。　　1.Ina的主要特征以及在衰竭心脏中的改变　　心肌细胞钠通道具有电压门控特性，在动作电位静息状态下被激活，绝大部分快速开放并呈电压依赖性迅速关闭失活，被称为快钠通道，产生非常强大的瞬间峰钠电流(1Va-T)形成动作电位的上升支，主要的功能是产生细胞兴奋和传导兴奋另有部分钠通道在动作电位平台期处于持续的延迟开放状态，被称为持久性或1a_”晚钠通道主要表现为缓慢散在开放方式(latescatteredmode)和丛状爆发性开放方式(burstmode。研究表明心肌细胞lea-r的生物物理学和药理学特性包括:①钠通道的。亚基是由基因SCNSA异源性表达，与日亚基共同构成并产生IhA-z。正常人类心肌细胞晚钠通道的开放方式与表达通道相似;②呈现缓慢的时间依赖险失活，失活时间常数约为600ms，在平台期持续开放，其中散在开放方式是构成IVa-L的主要来源;③与Iva-r相比，Ira-r对特异性通道阻滞剂河豚毒素(1`TX)及抗心律失常药利多卡因敏感性较高4膜片钳研究发现正常状态下Iha-r幅度约为50nA，而INa，幅度约为50pA，即Irvau.约为Ina-L的I000倍。但是，由于Iv:,-T仅持续约2ms，而Iv,_可持续长达2、，因此，经INa-:和Iva-L跨壁转运Na'所携带的正电荷却几乎是相同的a。但是衰竭心脏心室肌细胞因钠通道失活功能受损，导致通道开放提前、开放时程延长、以及失活延缓，Ira-L密度明显增加，Na流人细胞的量较正常心肌明显增多，总电荷数可自28.5pC增至45pC，与正常心肌细胞相比增加约58%}4.s7。由此明显增加衰竭心脏细胞Na'向细胞内转移，进一步干扰细胞Na+平衡，延缓Ina-r的失活和恢复过程，从而增强心室复极的频率依赖性，影响平台期多种离子通道和离子交换体的活动过程，引起动作电位早期后除极(EAD)和晚期后除极(DAD)，改变心肌收缩力并使静息张力升高(图1)。　　2Ina-l与心肌收缩力的关系　　Ina-l影响心肌收缩力主要与细胞膜Na}-Caz'交换体有关。Na一Cat+交换体转运3个Na+与1个Cat+进行交换，因此具有产电特性，并随细胞内Na十浓度及电压变化产生正向(forwardmode)和反向(reversemode)Na十一Caz+交换过程。正向Na}-Caz十交换是细胞舒张期Cat+外流的主要途径;而反向Na}-Ca2十交换过程与细胞膜L型CaZ`通道产生协同作用，是生理状态下Cat+自膜外进人细胞并触发肌浆网释放CaZ十、引起心肌收缩的重要机制。　　心衰的最主要表现之一是由于细胞肌浆网CaZ'储量减小和CaZ'瞬变减低所致的收缩功能障碍。衰竭心脏细胞内晚钠通道持续开放，致细胞内Na异常增多;加之Na+-CaZ+交换体表达增加，以及在正常状态时正向Na+-Ca-+交换为主的模式转变为以反向交换为主，致Ca"‘经Na+-Car十交换流入细胞明显增强;同时Ina_L还可以间接地延缓细胞膜L型Ca-十通道失活，进一步显著加强CaZ+内流。在心衰发展过程中上述综合作用可一定程度的缓解衰竭心脏收缩功能障碍。但是，过度增强的Ina.可以加剧细胞钙循环障碍。由于衰竭心脏肌浆网释放和储存Ca2+功能障碍，舒张期细胞内钙浓度增加而表现为舒张功能障碍。当心率较慢时，表现为“峰一圆顶”　　状的收缩活动和钙瞬变特点，其中收缩力峰和圆顶高度的比值可作为反映心衰严重程度的指标(图2A-b,c);而当心率较快时，不仅心肌收缩力随频率加快而增强的特点(即正阶梯效应)发生反转，而且表现为舒张期心肌张力增高(图2B-b)。　　3晚钠通道微环境改变对INa-L的调节和影响　　钠通道功能不仅取决于自身的蛋白结构，而且受到周围环境变化的影响，多种因素参与调节衰竭心脏晚钠通道的门控特性。细胞Ca"+信号传导通路对Ina-L的调节起非常重要的作用，同时细胞骨架、调节激酶(regulatorykinases)和磷酸酶(phosphatases、转运蛋白(traffickingprotein、以及镶嵌于双层质膜细胞外基质蛋白亦对通道功能有重要影响。　　研究发现钠通道梭基端含有Ca2+和Ca"+一结合蛋白钙调蛋白(Cabl)的结合位点，这是细胞内Ca2+的感受器，当细胞内CaZ'浓度发生变化时作出相应的反应。细胞内Caz+浓度升高可明显增加正常和心衰犬心肌细胞的IVa-L，表现在最大电流密度增加、衰减减慢，而且稳态失活曲线向正的膜电位方向移动，表明有更多的钠通道开放产生Ina_丁。细胞内钙升高通过CaZ+一钙调蛋白激活蛋白激酶II(CaMKII)所引起的钠通道磷酸化也可改变通道的失活过程和增强INa-L，并对Caz+内流产生正反馈作用，增强Na+-Cat‘交换体活动，但是此结果可能进一步恶化衰竭心脏细胞的钙调控，影响心电活动和收缩功能。　　电压敏感性钠通道。亚基与日亚基共同完成功能，作为辅助型调节亚基，日亚基不参与通道的孔道部分构成，但调节钠通道的表达、通道在细胞膜的固定以及通道的功能一1‘研究发现用反义核昔酸技术特异性抑制正常犬心室肌细胞的a，亚基，可明显加快玩:的衰减「12]，而衰竭心脏的钠通道。亚基Vavl.5蛋白水平下调，但p，亚基水平保持不变，即后者水平相对提高时可延缓晚钠通道的失活。　　细胞骨架及其相关联的蛋白对维持细胞形态、胞膜完整以及膜蛋白如离子通道和交换体的分布位置都是十分重要的。研究发现钠通道a亚基通过衔接蛋白Ankyrin-B与细胞骨架相连，多种病理状态下破坏细胞膜的这种多蛋白复合体均可改变晚钠通道的特性。此外，胞衬蛋白和管状骨架蛋白等在心衰发展过程中影响钠通道的稳态激活和失活过程，对通道门控特性亦有调节作用。　　溶血磷脂酞胆碱(LPC)是细胞膜磷脂代谢物，心肌缺血时LPC可快速聚集在心肌细胞，明显延长动作电位时程，引起心肌电活动的不稳定。LPC可明显降低玩_:，增加晚钠通道的呈丛状同步开放，增加持续性的Ina-c，其机制可能与增加细胞膜流动性、增强膜蛋白相互作用有关，并且LPC可通过蛋白激酶A和蛋白激酶C激活等神经调节信号系统，影响钠通道的缓慢失活过程。　　4适度干预Ina.L有助于改善衰竭心脏舒张功能　　Iva-z直接或间接的参与了心衰发生、发展过程中电生理改变和离子平衡。研究发现在一定程度上增加Na'内流可延长动作电位时程，是一种适应性反应，具有抗折返性心律失常发生的作用;而与此同时产生的CaZ'进人增加也是一种内在适应性的洋地黄样作用，从而缓解了心衰发蛋过程中收缩功能的减弱〔1s.。因此，可以认为适度的I}.}-c增大对维持心肌电活动和收缩活动具有积极的意义。但是，异常增强的INa-L不仅可增加伴随动作电位延长所致的复极时空异质性，增加心律失常发生和心性碎死的风险，而且可恶化原已非常脆弱的心脏舒缩功能，因此，学者们对阻断INa-r改善心电活动状态和保护心功能进行了广泛研究。　　正常心脏舒张期细胞内Ca`‘因大部分被肌浆网重新摄取或经正向Na+-CaZ十交换外流而降低。但是，心衰时由于肌浆网钙泵功能降低导致心脏舒张功能障碍，同时增大的INa-L可加强反向Na+-Cat‘交换，从而进一步减少Cat‘排出细胞和加剧舒张功能障碍。因此一定程度阻断晚钠通道对减少动作电位平台期钙负荷、改善心脏功能具有重要的作用，并有助于预防EAD和DAD及触发性心律失常的发生。钠通道阻断剂STX或INa-c特异性阻断剂雷诺凑部分阻断INa-L，可改善衰竭心脏“圆顶”状收缩活动和钙瞬变特点(图2A-b,，并预防舒张期张力升高(图2B-b,c)，从而起到改善和保护心脏功能的作用。　　使用高选择性阻断INa-z而对INa-T影响很小的药物是非常重要的，因为阻断INa-T具有致传导减慢或传导阻滞等致心律失常作用。近年来，学者们针对抗心绞痛药物雷诺嗓在心肌缺血、心衰等病理状态下保护心脏功能、维持正常心电活动等进行了广泛研究。雷诺凑的治疗作用与心率和血压无关，而是通过阻断INa-z，降低细胞内Na+浓度及与之相关的Ca"+负荷发挥作用。雷诺嗓可高选择性的阻断晚钠通道，对INa-:电流的半效抑制剂量(ICso)约为6.5N,mol/L，而阻断INa-T的ICS。为294Nmol/L，在治疗浓度下(血浆有效浓度,10}.}mol/L)对L型钙通道、Na+-Cat十交换体等均无明显阻断作用陈8」。同时还可减少动作电位EAD或DAD所引发的触发活动，并减轻了衰竭心脏的舒张功能障碍〔Ie,oRastogi等’7给慢性心衰犬服用雷诺嗓375mg(每日2次，3个月)，发现左室舒张末期压力明显降低;左室舒张末期容积和收缩末期容积无明显改变，而心脏射血分数、每搏心输出量以及心脏指数均明显增加。因此认为雷诺凑可作为心衰治疗的辅助药物。　　学者们还研究了临床上最常用的抗心律失常药物胺碘酮对INa-L的作用特点。胺碘酮在治疗剂量的血浆浓度下即可有效地阻断INa_二对人衰竭心肌细胞INe-I的半数抑制浓度ICS。为6.7Nmol/L，而对INa-T的ICS。约为87N,mol/L，表现有较高的选择性，同时还明显的加快晚钠通道的关闭’8。　　此外，用KB-87943部分阻断Na+-Cat‘交换体可改善衰竭心脏的兴奋一收缩偶联，减少EAD和DAD的发生，因此干预Na'-C犷交换体可能也是心衰治疗的新靶点参考文献　　[1] RobertLarbig,NataliaTorres,John H. 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