性别与离子通道

　　国内外流行病学调查研究结果表明，多种心血管疾病在发病学、危险因素、临床表现以及预后等方面存在性别差异，其中冠心病、心肌病及某些离子通道病，如长QT综合征(LQTS),Brugada综合征(BrS)以及儿茶酚胺敏感性室性心动过速(CPVT)等这类疾病通常由于心肌细胞膜上离子通道蛋白的结构和功能改变而引起各种形式的心律失常基于离子通道病临床表型发病的男女有别，越来越多的专家学者开始关注离子通道的性别差异，进行了相应研究并取得了一定进展。　　心脏电生理的性别差异　　早在1920年，Bazett首次报道女性静息心率快于男性，而且女性平均心率校正QTI'}I期(QT})较男性长。随后不断有研究相继发现，男女两性人群在某些心电参数方面存在显著差异。相比男性而言3,41，女性心电图存在P波较小、PR间期及QRS时限较短的特点，而且女性心房一His束(AH)间期、His束一心室(HV)间期以及房室(AV)结有效不应期均被证实短于男性。除此之外，窦房结功能测定时，女}h}具有更短的窦房结周期长度以及窦房结恢复时间。然而，两性心电生理差异存在的具体机制及病理生理学意义目前尚不明确。有研究人员解释这种现象的产生可能与女性心脏相对较小有关。也有研究认为，性激素可能是导致两性心电生理差异的重要影响因素心脏离子通道在心肌细胞动作电位形成过程中扮演着关键角色。掌握心肌各主要离子通道的特征性质，在解读心脏电生理活动方面具有重大意义因此，离子通道的性别差异研究也逐渐开始倍受关注。　　2离子通道相关心脏病表型的性别差异概述　　到目前已知心脏各主要离子通道结构和功能障碍可导致一类以心电紊乱为主要特征的心脏疾病，其中大部分为遗传性心律失常，包括LQTS,BrS,CPVT等。这类疾病大多数情况下是由编码心脏离子通道亚单位的基因突变引起，并在发病学、危险因素、临床表现及预后等方面呈现男女有别的特点。　　2.1 LQTSLQTS是最先发现也是最常见的离子通道病，其主要已知基因型为LQTl,LQT2和LQT3，分别由编码离子通道基因KCNQI,KCNH2和SCNSA突变所致。既往研究结果显示，无论遗传性LQTS，还是获得性LQTS，均具有女性易感性，国内两个大型家族调查表明遗传性LQTS女性先证者分别为77.6%和81.2%-有趣的是，青春期前男性LQTS患者心脏事件发生率高于女性，而青春期后则呈现相反的现象。除此之外，遗传性LQTS患者的一级亲属中女性心脏事件发生率明显高于男性。Priori等研究结果表明，LQTS患者性别相关心脏事件风险随着QTc、基因型变化而不同。当QTc,500ms时，LQTl男性心脏事件发生率高于女性，而QTc<500m*时，LQT2女性死风险高于男性。　　另外，无论QTc值多少，LQT3男性发生晕厥、心跳骤停、死等心脏事件的风险均高于女性。药物获得性LQTS最早由Abinader等[9在1983年报道，他们发现女性LQTS患者发生尖端扭转型室性心动过速(TdP)的风险高于男性3一5倍。随后大量类似研究均证实了女性是发生TdP的独立危险因素，且女性因TdP导致的死亡率也显著高于男性。　　2.2BrSBrS是一种心脏结构正常的遗传性心脏离子通道病，尽管疾病的基因遗传模式一样，但男性发病率显著高于女性，且男性BrS患者发生心室颤动(简称室颤)、心源性碎死的风险更高。据报道，欧洲地区男女发病率为3:1，而南亚地区高达9:1。国内统计男性占95.74%3Benito等“一在研究BrS表型的性别差异时，纳人354例BrS患者，其中男性占70.8%。结果显示男性患者发生心脏事件风险高于女性，且当出现晕厥等主要症状、典型Brugada心电图、电生理检查可诱发室性心动过速(简称室速)/室颤时风险最高。女性患者使用钠通道阻滞剂后，更易出现心脏传导障碍和QTc间期延长。然而，BrS表型呈现性别差异的潜在分子机制尚不明确。已有研究提出假说认为这类心律失常男性易感性与心肌细胞某些离子通道的性别差异有关.　　2.3CPVTCPVT是临床上一种少见但极其严重的遗传性J合律失常，目前已知致病基因为编码兰尼碱受体2型的RyR2和编码心肌贮钙蛋白CASQ2oPriori等‘6在研究中发现无基因表现型CPVT患者中女性居多，而携带RvR2突变的患者，男性是晕厥等心脏事件发生的高危因素。其他研究同样证实，男性RvR2突变携带者较早表现出临床症状，且发生心脏事件风险高于女性(RR=4.2)，而症状出现较晚者多为女性且较少携带RvR2突变。　　3心脏离子通道的性别差异　　近来不断有研究发现，无论生理或病理状态下，心脏主要离子通道中钾通道和钙通道均存在性别差异，如钾通道基因hERG,kir2.1,kir2.3,Kir3.1,kir6.2,Kvl.5,Kv4.3,KChIP2以及钙通道基因Cav1.2表达在雄性高于雌性动物，其分子机制在一定程度上归因于雌激素等性激素的作用。然而，钠通道的性别差异尚不明确。　　3.1钾通道钾通道是心肌细胞中数量最多，种类不同且最具复杂性的一大类离子通道Ranki等zz{从豚鼠心室组织中提取总RNA检测三磷酸腺昔敏感性钾通道(K}rP)亚基表达水平，首次报道SUR2A亚基mRNA表达水平在雌性豚鼠中明显高于雄性，进一步分析发现不同性别对缺血再灌注损伤的反应同样存在显著差异。基于BrS临床表型男性高发的特点，有研究从细胞离子通道水平深人探讨引起性别差异产生的潜在机制[23]。他们发现犬心室外膜瞬时外向钾电流(ho)以及I,。介导的动作电位峰值存在显著的两性差异，并且使用特非那定诱导Brugada表型时呈现雄性易感的倾向。另外有研究证实〔z4}，在药物诱发TdP患者中存在性别差异与雌激素阻断hERG钾离子通道引发QTc间期延长密切相关，提示雌激素可能是重要影响因素已报道25，注射选择性雌激素受体调节剂tamoxifen的雌性小鼠能通过阻断hERG钾通道引起QTc间期延长，具有一定的心脏毒性。然而，近来EIGebeily等z6发现经tamoxifen处理的雌鼠心肌细胞钾通道Kvl.爪Kv4.3}Kv2.1和Kir2.1等蛋白表达上调，引起瞬时外向钾电流I,o、超快延迟整流钾电流IK}}*,稳态外向钾电流Iss和内向整流钾电流IKl的电流密度增加，并认为此途径正是临床长期应用tamoxifen患者心律失常较少见的分子机制。　　3.2钙通道钙通道及钙调蛋白在心肌细胞兴奋收缩偶联过程中起着关键的介导作用，主要包括L型钙通道(ICa-L),兰尼碱钙释放通道(RyR)、肌浆网钙ATP酶(SERCA2),钠钙交换蛋白(NCX)以及受磷蛋白(PLB)。已有研究报道多种哺乳动物心肌钙通道存在性别差异。Chu等〔z,研究结果显示雌性小鼠心室肌细胞ICa-L,RyR以及NCX的蛋白及mRNA表达水平均显著高于雄性小鼠。另一项研究来自终末期心力衰竭患者的左室心肌细胞，发现女性心肌细胞ICa-L分布较男性高出10%-2e7。近来Yan等「29,30]研究人员通过离子成像系统、共聚焦显微镜及膜片钳等检测手段观察体外分离的成年大鼠心肌细胞收缩率、钙火花、钙瞬变等指标，发现雌二醇以及低剂量环境雌激素双酚A(BPA)均能使雌性大鼠心室肌细胞收缩率增加，然而雄性大鼠心室肌细胞收缩率不受影响。另外，从体外整体心脏水平研究发现BPA与雌二醇能明显增加雌性大鼠急性应激状态下室性早搏的发生率，而在雄性大鼠心脏未观察到室性早搏发生频率增加进一步分析这种两性差异产生的分子机制可能与雌激素调控钙通道密切相关.　　3.3钠通道人类心脏钠通道由。亚基和日，、日z亚基共同构成，其中。亚基由SCNSA基因编码，是完成通道功能的主要部分。SCNSA基因突变可引起BrS,LQT3、进行性心脏传导阻滞、特发性心房颤动以及某些重叠表型，且对心肌细胞钠离子流及通道功能的影响呈现性别差异，从而导致两性疾病表型的某些方面不一致。然而，Gaborit等~发现在人体正常心肌组织中心内膜钠通道Navl.5表达水平高于心外膜，但并无性别差异Ambrosi等2，研究人员在研究中观察到雌性心脏钠通道Navl.5表达相对雄性略低，但无统计学意义。因此，与钠通道相关疾病表型呈现两性差异的具体分子机制尚有待进一步研究。　　4小结　　随着分子生物学、蛋白组学、基因组学等生物学技术的飞速发展，心血管疾病的性别差异研究越来越深人。关注心脏离子通道的性别差异，可为深人探讨心脏疾病表型性别差异的分子机制提供新思路，也为今后临床中两性人群的个体化治疗提供科学基础和理论依据。　　参考文献　　[1] 张凤祥,陈明龙,杨兵,陈红武,居维竹,单其俊,邹建刚,曹克将.  Brugada综合征在中国大陆发病与临床特征的文献统计分析[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志. 2010(02)[2] 李翠兰,胡大一,李运田,秦绪光,刘文玲,周金台,王吉云,李蕾,马志敏.  76个长QT综合征先证者临床特征和治疗情况研究[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志. 2004(06)