脑源性神经营养因子对青光眼视神经保护的研究进展
发表时间：2010-03-24 浏览次数：599次
作者：谢钊，李翔 作者单位：610072）中国四川省成都市，成都中医药大学附属医院眼科 【摘要】 脑源性神经营养因子(brainderived neurotrophic factor,BDNF)是一种具有抑制神经元死亡功能的碱性蛋白质，其研究近年来成为青光眼视神经保护的热点之一。
【关键词】 脑源性神经营养因子；青光眼；视神经保护
Advances of brainderived neurotrophic factor on optic neuroprotection of glaucomaZhao Xie, Xiang LiDepartment of Ophthalmology, the Teaching Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610072, Sichuan Province, ChinaAbstract Brainderived neurotrophic factor (BDNF) is one kind of alkaline protein that can inhibit the neurons from death. The research of BDNF has become one of the hot spots of the glaucoma’s optic neuroprotection. KEYWORDS：brainderived neurotrophic factor；glaucoma；optic neuroprotection0引言 青光眼（glaucoma）是一类以特异性视神经损害和视野缺损为共同特征的眼病[1]，一直以来因其不可逆致盲性而备受关注。青光眼视神经损害的确切机制目前尚不十分清楚，近年来，很多学者认为青光眼是一种神经退行性病变[2]，因此，神经因子对视神经的保护研究成为热点，我们就脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）对青光眼视功能保护的研究进行综述。
1 BNDF的分布
BDNF主要由脑组织合成，分布于中枢神经系统中，大脑皮质、海马等部位较丰富。Perez等[3]发现在大鼠视网膜节细胞层、成纤维细胞层近侧端及内核层近侧端可见到mRNA BDNF的表达。免疫组化法显示胚胎期大鼠内层视网膜、视网膜神经纤维层及视神经可见高亲和力酪氨酸激酶B（tyrosine kinase receptors B,TrkB）受体及低亲和力神经生长因子受体的表达。除中枢神经系统外，心、肺、骨骼肌亦能测到 BDNF mRNA。Wordinger等[4]最先在小梁组织内及体外培养的小梁细胞中发现BDNF因子及其受体。此外，BDNF还可进行自分泌与旁分泌，其mRNA在视网膜光感受器层、内核层均有表达[5]。
2 BDNF的生理作用
2.1 BDNF的生物学功能
BDNF最主要的功能是对神经元的营养支持作用，并能在神经元损伤后保护它们和促其轴突再生。其对神经元的保护机制主要有：(1)保持细胞内Ca2+浓度的稳定而保护神经元。实验证明BDNF可以促进体外培养的海马、纹状体神经元中的钙结合蛋白表达增加，并能够促进其突起的生长[6]；(2)提高细胞内抗氧化酶活性以对抗自由基的负性作用。BDNF可提高谷胱甘肽过氧化物酶及其还原酶的活性，抑制谷胱甘肽所引起的Ca2+浓度增高[7]；(3)抑制谷氨酸(glutamate,Glu)的细胞毒性。BDNF可以通过减少N甲基D天门冬氨酸受体基因的表达，抑制Glu的毒性，还可以抵抗NO介导的Glu细胞毒性，减少细胞损伤[8]；(4)抑制神经元凋亡。BDNF可通过调节转录因子的上游元件从而调节神经元内凋亡基因如cfos，cjun等的表达，从而抑制细胞凋亡的发生，这种效应就是通过BDNF诱导TrkB受体的表达增高来实现的[9]。
2.2 BDNF对视网膜神经节细胞的作用
在视觉系统中，BDNF的靶组织主要有视网膜、虹膜、睫状体、视神经，其中对视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）的作用被广泛关注。Pagani等[10]发现电刺激可使内源性BDNF和神经生长因子（nerve growth factor ,NGF）释放增加，延缓视网膜变性的发展。Oshitari等[11]将BDNF混合液加入体外培养的RGCs中，发现其具有抑制RGCs凋亡和促进损伤后轴突再生的作用。Lom等[12]发现，靶源性的和自分泌的BDNF对发育中RGCs的轴突和树突分支起着不同的调节作用。增加顶盖前区和上丘的BDNF，不仅能够促进RGCs轴突的末端分支，而且可以促进树突分支，而增加视网膜中的BDNF不影响轴突的分支。
2.3 BDNF对RGCs损伤后的保护作用
当视神经损伤后，RGCs存在保护性反应，BDNF及其受体的表达增高。高眼压下，瞬时表达的TrkA受体截断TrkC受体和受体的神经胶质细胞,无法提供足够的神经营养支持，从而减少了可用神经营养因子[13]。Iwabe等[14]观察狗的高眼压模型时发现，当BDNF运送受阻时，旁分泌的营养素对神经节细胞存活有明显作用。Hirsch等[15] 发现，大鼠视神经完全横断后2d，BDNF阳性RGCs增加了2倍，表达TrkB受体的RGCs也增加了50%。Mary等[16]通过对急慢性高眼压鼠模型以及青光眼猴的观察，发现在急慢性高眼压鼠模型中BDNF逆行运输的中断和视神经乳头TrkB受体的累积是RCGs死亡的发病机制。Ota等[17]在大鼠视神经切断前1h行玻璃体腔内注射BDNF，证实其对RGCs具有明显的保护作用。崔志利等[18]用腺病毒作为BDNF基因载体注入视神经夹伤的大鼠玻璃体腔内，发现其较CTNF能提供更长时间的营养支持，虽然这种作用比较局限。Mo等[19]将注入玻璃体腔内的BDNF基因导入轴突切断的RGCs，在神经节细胞层显示有BDNF的高度表达，使RGCs存活率增加、凋亡率降低。蒋丽珠等[20]发现单纯高眼压组和溶媒预处理高眼压组pTrkB的表达显著下调，BDNF预处理高眼压组pTrkB的表达随再灌时间的延长进行性下调，但在各时间点的表达均显著高于单纯高眼压组。此外有许多科研工作者在视中枢对BDNF进行了研究，陈倩等[21]通过对猕猴建立慢性高眼压模型，并对初级视皮层的BDNF和TrkB检测发现健康猕猴初级视皮层BDNF表达丰富，青光眼组BDNF表达普遍降低，与健康对照组间差异有统计学意义。高云仙等[22]通过建立眼缺血再灌注损伤动物模型，发现cfos参与损伤作用，但神经营养因子能明显减轻损伤反应。
3小结
BDNF保护视神经功能作用在体内体外青光眼模型得到许多证实，为青光眼的治疗提供了可能，但其给药方式、剂量及其临床疗效观察等仍有待于进一步研究。
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