LASIK术后角膜知觉的下降及干眼症的发生
发表时间：2009-10-10 浏览次数：751次
LASIK术后角膜知觉的下降及干眼症的发生作者：桑姗 钱涛 李一壮 作者单位：（210008）中国江苏省南京市，南京大学医学院附属鼓楼医院眼科 南京宁益眼科中心 【摘要】 准分子激光原位角膜磨镶术(laser in situ kemtomileus，LASIK) 中支配角膜的神经受到损伤,引起角膜知觉的减退及干眼的发生。本文就此机制进行系统的分析，对临床上手术方法的选择，设备的更新，技术的改进及指导术后用药具有一定的指导意义。 【关键词】 准分子激光原位角膜磨镶 角膜神经 角膜知觉 干眼0引言 1983年Trokel等首次介绍了准分子激光在眼科的作用，准分子激光技术已逐渐应用于临床。从准分子激光屈光性角膜切削术(phtotorefraetive kerateetomy，PRK)到原位角膜磨镶术(laser in situ keratomileusia，LASIK)和准分子激光上皮下角膜磨镶术(laser subepithelial keratomileusis,LASEK)，准分子激光屈光手术日渐成熟。现在LASIK以其高度的安全性、有效性、稳定性和可预测性成为最热门的屈光手术方式。越来越多的近视患者出于美观、方便等目的，选择LASIK手术来帮助自己摆脱掉戴眼镜的烦恼。而随着手术例数的增多，这种手术在经受时间考验的同时，也使术后视觉质量的下降问题逐渐浮出水面，引起医生、患者的共同关注。本文通过对干眼的发生原因及其发展的分析，可以更好的指导临床手术方法的选择和改进，指导术后用药。1角膜的神经支配及其功能 人角膜的神经由三种神经组成: 感觉神经、交感神经和非特异性神经。角膜知觉由第五脑神经三叉神经眼支的终末支睫状长神经支配。睫状长神经在近角膜缘处,自脉络膜上腔进入巩膜,发出细小分支。进入角膜后，行走于基质层的中1/3，在其前面分支吻合，形成上皮下神经丛。Müller等的早期研究发现，角膜感觉神经主要从3 点和9 点进入角膜缘，该丛神经纤维分支2～3次,在前弹力层下相互吻合构成密集的支配角膜中央的神经丛,然后垂直穿过前弹力层进入上皮层, ,走行于上皮基底细胞之间,再发出弯曲的相互吻合的细小神经末梢,末端膨大呈球状,分布于表层上皮细胞之间,形成上皮内神经丛，支配上皮层。人的角膜是人体有着最密集的神经支配，感觉最敏锐的组织之一。角膜上皮的神经分布密度约是皮肤的300～600倍，是牙髓的20～40倍。其密度从角膜中央到周边逐渐减低。角膜的感觉神经对于营养角膜,维持角膜上皮的完整性，刺激泪液分泌，调节瞬目反射具有非常重要的作用[15]。2术后的神经损伤与恢复 LASIK术中用旋转式角膜板层刀片或飞秒激光制作角膜瓣，支配角膜的神经不仅在瓣的制作过程中被切断，而且在对基质层进行激光消融过程中也有损伤。LASIK术后角膜神经的丢失主要集中在除了蒂部外的角膜瓣上皮下神经丛和前基质层神经,术后神经的修复主要发生在上皮下区域和角膜瓣内的浅基质层,而在切削界面以下的深基质层，术前与术后角膜神经无明显改变。因此LASIK术后角膜新生的神经纤维,既来自于周边未损伤的上皮下神经丛,又有来自于切削区深基质层未受损的神经干,即深基质层和上皮下神经纤维同时再生[6]。Linna 等发现LASIK术后3d兔眼的角膜的深基质床下可见残留的神经干,角膜瓣蒂部的上皮、上皮下和基质内可见神经纤维的分布,在瓣床界面的两侧和切削边缘有稀疏、细小的神经纤维再生。LASIK术后2.5～5mo时，残留的神经干处发出大量再生的神经纤维并与邻近的神经纤维吻合；角膜瓣外前基质层再生的神经纤维发出分支穿过基底膜参与上皮/上皮下神经丛的修复。LASIK术后6mo,在激光消融区中心可见再生的上皮下神经纤维[7]。Taym等用活体共焦显微镜观察基质层神经的再生情况，发现LASIK术后神经分支的数量，神经纤维的密度、长度及直径均较术前降低，并且术后6mo也没有恢复到术前水平[8]。Martha等研究发现LASIK术后第1mo上皮下神经丛的数量和密度较术前下降了90%，术后6mo神经开始恢复，到术后2a的时候神经的密度和LASIK术前无显著差异。但2～3a间又再次降低，到第3a时仅为术前的60%。角膜瓣处上皮、上皮下及前基质层的神经纤维在术后也有丢失，并且于术后开始恢复，同样的在术后3a也没有恢复到原来的水平。深基质床处的神经密度和数量没有变化。引起这种变化的机制尚不明确[9]。Jayc等对LASIK术后患者进行了长达5a的随访发现，LASIK术后上皮下神经的密度在术后1,2,3a比术前分别降低了51％,35％,34％。在术后第5a比术前减少了24％,但此时与术前相比这种差异已不具有显著性。还发现术后神经的变化与切削深度无相关性[10]。 可见，角膜神经损伤后再生是一个十分缓慢的过程[11]。迄今为止，没有任何关于LASIK术后角膜神经完全恢复正常的报道。有学者推论可能是成年动物体内有抑制角膜神经再生的因子，或者角膜内环境不允许诱导角膜神经再生的因子充分表达，导致角膜神经损伤后不能完全再生。3术后角膜知觉的变化 角膜感觉神经主要从3点和9点进入角膜缘，鼻侧和颞侧的神经末梢密度较上方与下方高，使角膜知觉存在部位间的差异：中央＞鼻侧＞颞侧＞下方＞上方。LASIK术后由于角膜神经的切断，角膜知觉也随之降低。但对于术后角膜知觉的恢复时间，不同学者持有不同的观点。陆强等研究发现，LASIK术后的各个时期，上方蒂组和颞侧蒂组的角膜知觉均有不同程度地低于术前水平。颞侧蒂组角膜知觉在1mo时恢复到术前水平，而上方蒂组需要延长到术后3mo时才达到术前水平。同时，在术后1d;1wk和1mo时，上方蒂组的角膜知觉显著低于颞侧蒂组的同期水平。3mo后两组间没有显著差异[12]。Donnenfeld等的研究表明，上方蒂眼的角膜知觉在术后6mo时未能恢复到术前水平，而颞侧蒂眼的角膜知觉在术后6mo与术前相比没有显著差异[13]。David等研究鼻侧蒂眼和颞侧蒂眼术后角膜知觉的变化时发现，两组角膜知觉在术后1wk;1，3mo有明显的下降，术后6mo仍低于术前水平，但两组间在各个时期的变化均无统计学差异[14]。这与前面提及的角膜神经的走行分布是相一致的：上方蒂组角膜瓣的睫状长神经分布的两个主要区域被切断了，而颞侧或鼻侧蒂角膜瓣可保存其在其中一个主要分布区域。所以，颞侧或鼻侧蒂组的角膜知觉在术后早期保持较高水平，而且比上方蒂组恢复的要快。4干眼症的发生 4.1 LASIK术后干眼发生的现状 干眼症作为LASIK手术的并发症日益被重视。来源于current opinion in ophthalmology的一组数据指出了术后早期干眼的发生率：术后第1d为95％，第1wk为85％，术后1mo为60％。协和医院准分子手术10a回顾指出，LASIK术后早期干眼发生率为95％，术后6mo为35％，术后1a为6％，1a后95％的患者主述干眼症状消失。 4.2 LASIK术后干眼的表现 患者主观感觉从轻微的干涩感、异物感、视疲劳到疼痛、畏光、伴有视力波动的视觉敏感度下降等程度不等。客观上主要表现为泪液分泌量的减少，泪膜破裂时间缩短，泪液质量的变化。 4.3 LASIK 术后干眼症发生的可能机制 (1)术后角膜知觉减退是造成干眼的主要原因。一方面，角膜知觉减退使角膜经反射弧传导到大脑系统的神经冲动减少，导致大脑下传到泪腺的神经冲动减少，并引起泪液基础分泌量减少[15]；另一方面，角膜知觉减退后，由于瞬目频率与角膜知觉成正相关[16]，相应的瞬目频率就会减少，而瞬目是泪膜重建的基础:每次眨眼时,瞬目动作将泪液粘蛋白均匀分布于角膜表面,也将水液层和脂质层均匀分布于角膜表面,完成泪膜重建。眨眼次数减少，会导致泪液蒸发加强,影响粘蛋白在眼表的均匀分布,从而使水液层和脂质层无法很好地附着,影响泪膜重建[17]；(2) LASIK手术中眼表组织受损：负压吸引环对球结膜、板层角膜刀对角膜上皮产生机械性损伤，术后角膜失去正常的神经支配导致角膜上皮损伤或修复迟缓；角膜表面上皮细胞壁的微绒毛和微皱襞，使粘蛋白无法吸附；部分结膜的杯状细胞受到破坏，分泌的粘蛋白也随之减少，不利于泪膜的形成与维持[18]；眼睑与角膜表面的匹配性改变，使得泪膜稳定性下降。眼表组织的损伤，又使角膜知觉减退加重，后者进一步引起泪液分泌量减少，其相互作用形成恶性循环；(3)术后眼局部应用糖皮质激素及抗生素眼药水, 药水中的防腐剂可对眼表上皮细胞产生毒性,使细胞膜的渗透性发生改变,造成眼表上皮点状剥脱，影响泪膜的结构及稳定性[19]；(4)术后角膜表面规则性下降、局部组织释放炎症介质以及免疫介质导致的术后炎症反应、创口愈合和手术切口局部隆起等因素均可影响泪液中粘蛋白对眼表上皮的粘附功能,导致术后泪膜不稳定[20]；(5)其他影响因素：患者术前长期佩戴角膜接触镜，年龄偏大及长期从事电脑工作等。 4.4 LASIK手术影响干眼发生的因素 干眼的发生及持续时间与角膜瓣的制作方法有关。首先，它与角膜瓣蒂的位置有关。近几年来，上方蒂做瓣由于可以减少因重力作用而引起的角膜移位的发生而被越来越多的术者采用。如前所述，在LASIK手术中，上方蒂的角膜瓣保留的神经纤维较少，提供角膜神经再生的渠道也较鼻侧和颞侧蒂的角膜瓣少，术后角膜知觉的减退会更加严重，需要更长时间来恢复；而角膜知觉的减退又是导致术后干眼发生的主要因素，理论上讲，上方蒂眼相比于鼻侧或颞侧蒂眼，术后更容易发生干眼，且其恢复也更慢。大量研究都支持这一论点：Lee等指出在术后2mo时上方蒂组比鼻侧蒂组泪膜破裂时间和基础泪液分泌量都显著下降[21]；白小梁等研究表明，LASIK手术制作鼻侧蒂的眼中,手术后干眼发生比上方蒂减少了，并且上方蒂比鼻侧蒂术后的干眼易于恢复[22]；David等发现，鼻侧蒂组和颞侧蒂组基础泪液分泌量于术后1wk较术前有明显减少，但1mo后恢复至术前水平。两组相比没有统计学差异。泪膜破裂时间术后1wk;1,3mo时明显缩短，6mo时恢复至术前水平[14]。其次，它还与蒂的宽度有关。Eric等通过比较不同宽度蒂的鼻侧蒂眼术后角膜知觉减退及干眼情况，发现宽蒂者要比窄蒂者知觉减退少，干眼症状轻。推断这是因为宽蒂眼的角膜保留了更多的未被切断的神经纤维[23]。 另外，Lee等研究表明LASIK 术后角膜感觉减退和干眼症的发生与泪液中神经生长因子水平相关[24]，因此，泪液的减少会进一步加重角膜知觉的减退或者影响角膜知觉的恢复。6结语 LASIK手术在制做角膜瓣过程中，不可避免的会造成支配角膜的神经损伤，带来角膜知觉的下降和干眼的发生。我们无法阻止这种神经损伤的发生，我们要做的就是如何使其降到最小。本文通过干眼发生的原因及其严重程度的相关因素进行分析，得出以下结论：(1)选择鼻侧蒂或颞侧蒂做瓣、尽量制作宽蒂可减少角膜神经的损伤，有利于术后神经纤维的再生和角膜知觉的恢复，减少术后干眼的发生[25]，也有利于干眼症状的缓解和恢复；(2)研发促进神经恢复得药物：目前临床上此类药物尚少；(3) LASIK术后角膜知觉恢复需一段时间，在知觉恢复之前，应注意对角膜的保护：术后术眼的基础泪液分泌量减少、泪膜不稳定引起的眼睛干涩等不适可选择人工泪液替代治疗, 目前常用的人工泪液透明质酸钠中带大量负电荷的阴离子，可吸附大量水分，延缓泪膜破裂时间。透明质酸钠能与纤维连接蛋白结合，通过后者的作用促进角膜上皮连接和伸展，从而促进结膜创伤、角膜上皮细胞的修复，促进术后泪膜恢复[26]；另外，治疗术后干眼的其他方法还有泪小点栓塞、自体血清、环孢霉素A眼膏等；现在临床上应用较多的重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼液/眼膏和重组人表皮生长因子眼液可用于术后促进角膜上皮的修复。目前，飞秒激光刀在制做角膜瓣中的应用成为新的研究热点。与机械性角膜板层刀相比，飞秒激光用于LASIK近视手术中制作角膜瓣的优势就是，它可以非常精确的控制角膜瓣厚度，其精确度是板层刀精确度的3倍，而实际发生角膜瓣并发症的概率更是低数万倍。Lim等研究表明飞秒激光做瓣少发生角膜上皮的损伤对角膜表层神经神经丛的破坏较小[27]，因而，能减少手术后干眼症状的发生；但是Kim比较了飞秒激光与微型角膜刀制作板层角膜瓣后发现，飞秒激光组手术早期的炎症明显比微型角膜刀组强[28]；Sonigo也发现飞秒激光制作的角膜瓣的边缘切口处的愈合反应较强，瘢痕化明显[29]。这一方面说明飞秒激光刀制作的角膜瓣较微型角膜刀制作的角膜瓣愈合更牢固，但另一方面，较重的炎症反应及切口处隆起的瘢痕也可能使术后早期，飞秒激光组较机械板层刀组更易发生干眼或者干眼的症状更重。此方面有待于进一步研究。【参考文献】 1 Ueda S, DelCerro M, LoCascio JA, et al. Peptidergic and catecholaminergic fibers in the human corneal epithelium: An immunohisto chemical and electron micro scoic study. Acta Ophthalmol Suppl1989;192: 8090 2 Müller LJ, Pels L, Vrensen GFJM. Ultrastructural organization of human corneal. Invest Ophthalmol Vis Sci1996;37(4):476488 3 Andrew J, Rózsa and Roger W. Beuerman nerves. Pain1982；14（2）:105120 4 Müller LJ, Vrensen GF, Pels L, et al. Architecture of human corneal nerves. Invest Ophthalmol Vis Sci1997；38(5):985994 5 OliveiraSoto L, Efron N. Morphology of corneal nerves using confocal microscopy. Cornea2001；20（4）:374384 6丁冬梅,陈辉. LASIK术后角膜神经修复的研究进展.国际眼科纵览2006；30（2）:8488 7 Linna TU, PérezSantonja JJ, Tervo KM, et al. Recovery of corneal nerve morphology following laser in situ keratomileusis. Exp Eye Res1998；66(6):755763 8 Darwish T, Brahma A, ODonnell C, et al. Subbasal nerve fiber regeneration after LASIK and LASEK assessed by noncontact sthesiometry and in vivo confocal microscopy:Prospective study. J Cataract Refract Surg2007；33(9):15151521 9 Calvillo MP, McLaren JW, Hodge DO, et al. Corneal reinnervation after LASIK: Prospective 3Year Longitudinal Study. Invest Ophthalmol Vis Sci2004；45（11）:39913994 10 Erie JC, McLaren JW, Hodge DO, et al. Recovery of Corneal Subbasal Nerve density after PRK and LASIK. Am J Ophthalmol2005；140（6）:10591064 11黄婉蓉,孙慧敏,赵少贞.LASIK术后角膜的创伤愈合反应.国际眼科杂志2005;5(5):10241027 12陆强，孙康，郎建英，等. LASIK角膜瓣蒂部位之不同对术后角膜知觉的影响.临床眼科杂志 2006；14（3）:199201 13 Donnenfeld ED, Solomon K, Perry HD, et al. The effect of hinge position on corneal sensation and dry eye after LASIK. Ophthalmology2003；110(5):10231029 14 Vroman DT, Sandoval HP, Fernández de Castro LE, et al. Effect of hinge location on corneal sensation and dry eye after laser in situ keratomileusis for myopia. J Cataractt Refract Surg2005；31(10):18811887 15 Kim WS, Kim JS. Change in corneal sensitivity following laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg1999;25（3）:368373 16 Xu KP, Yagi Y, Tsubota K. Decrease in corneal sensitivity and change in tear function in dry eye. Cornea1996；15（3）:235239
